中醫(yī)藥在抗肝纖維化、脂肪化中的運(yùn)用

　　一、肝纖維化的中醫(yī)藥研究與運(yùn)用

　　1.理論研究現(xiàn)狀

　　肝纖維化(Liver fibrosis)是多種慢性肝病發(fā)展至肝硬化(Liyer cirrhosis)的共同病理學(xué)基礎(chǔ)，其主要表現(xiàn)為肝組織內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的過(guò)度沉積，分布異常。ECM包括膠原、非膠原性糖蛋白及蛋白多糖等，其可由肝臟中多種細(xì)胞合成和分泌，不僅具有支架作用，而且可影響細(xì)胞的增殖、分化等生物行為，而其合成和降解又受多種細(xì)胞因子的調(diào)控，近年認(rèn)為是ECM、特別是膠原合成的增加、降解減少。

　　從中醫(yī)理論的觀點(diǎn)看，是陰陽(yáng)這對(duì)矛盾的調(diào)適過(guò)程失去平衡所致。因而，纖維化這一過(guò)程在病毒性乙型肝炎的初始階段即已伴隨而來(lái)，即在肝炎之初肝纖維化的因子已被啟動(dòng)。所以，從理論上推斷，中醫(yī)治療病毒性肝炎的有效方法同樣適用于肝纖維化。

　　然而，肝纖維化是西醫(yī)學(xué)中病程形態(tài)學(xué)概念，是所有慢性肝病的共同病理過(guò)程，其治療的意義在于阻止肝纖維化的進(jìn)程，降解或促使吸收已出現(xiàn)的膠原組織所致纖維化。中醫(yī)藥的治療雖然應(yīng)當(dāng)達(dá)到這一最終目的，但是辨證思路與方法卻截然不同，所以對(duì)這一病理形成的中醫(yī)病因、病機(jī)研究成為理論研究的關(guān)鍵點(diǎn)。

　　南京中醫(yī)藥大學(xué)認(rèn)為肝纖維化病因是感受濕熱瘀毒和正氣不足，病機(jī)是熱毒瘀結(jié)而肝脾損傷，因而提出應(yīng)以涼血化瘀解毒為基本大法，在此大方基礎(chǔ)上分型治療。

　　從病因上看，濕熱、疫毒及多種因素造成臟腑功能失調(diào)是中醫(yī)病因?qū)W的基本認(rèn)識(shí)；病位的確定同慢乙肝所表現(xiàn)出的以肝、脾、腎三臟功能失調(diào)為主，膽、胃、腸三腑功能失常為輔；病機(jī)特征乃是氣、血、津液運(yùn)化失于常度而致，濕、毒、痰、瘀的滯留為害；病證表現(xiàn)上應(yīng)與其主病證相同，即乙肝過(guò)程中表現(xiàn)出的基本特征；其治療則可選用解毒、祛濕、清熱、理氣、益氣、活血、滋腎、疏肝、柔肝、養(yǎng)肝等不同法則。概而言之，應(yīng)肝脾腎同調(diào)，濕痰瘀同祛。

　　2.實(shí)驗(yàn)研究概況

　　中醫(yī)治療肝纖維化的實(shí)驗(yàn)研究主要是從治療原則的研究、證型與客觀指標(biāo)的相關(guān)性研究、中藥單味藥及復(fù)方的研究等方面開(kāi)展較多。

　　治則的確立是建立在對(duì)病因、病機(jī)認(rèn)識(shí)的基礎(chǔ)上提出的，概而言之，運(yùn)用較為普遍的是益氣養(yǎng)陰、活血化痰、疏肝健脾補(bǔ)腎等治則。

　　證型與客觀生化指標(biāo)的相關(guān)性研究為中醫(yī)辨證分型的客觀化提供了有益幫助，如有實(shí)驗(yàn)表明HA、IV-C、LN升高順序依次為肝郁脾虛＜濕熱中阻＜肝腎陰虛＜脾腎陽(yáng)虛＜瘀血阻絡(luò)，而hPCⅢ增高程度依次為肝郁脾虛＜脾腎陽(yáng)虛＜肝腎陰虛＜濕熱中阻＜瘀血阻絡(luò)。也有實(shí)驗(yàn)表明HA、hPCⅢ、LN升高依次為肝郁脾虛＜肝腎陰虛＜脾腎陽(yáng)虛＜濕熱中阻＜瘀血阻絡(luò)。還有實(shí)驗(yàn)表明肝腎陰虛和瘀血阻絡(luò)以HA、hPCⅢ升高為主，脾腎陽(yáng)虛則以HA、IV-C升高為主。根據(jù)實(shí)驗(yàn)與證型間的相關(guān)性，提示我們?cè)谂R床治療中如何清除濕熱疫毒之邪，同時(shí)又兼顧全程的活血化瘀治療可能是治療肝纖維化中提高療效的重要環(huán)節(jié)之一。

　　中藥單味藥研究多集中在活血化瘀類(桃仁、紅花、丹參、當(dāng)歸、赤芍、三棱、莪術(shù)等)、益氣健脾類(黃芪、茯苓、甘草)、補(bǔ)腎助陽(yáng)類(黃精、冬蟲(chóng)夏草、仙茅、仙靈脾)、疏肝理氣類(柴胡、郁金)等，這些藥物對(duì)形成肝纖維化的不同位點(diǎn)有抑制纖維化發(fā)生的作用，甚至可促進(jìn)膠原降解。

　　中藥復(fù)方研究一是對(duì)傳統(tǒng)古方進(jìn)行研究，如大黃蟅蟲(chóng)丸、桃紅四物湯、血府逐瘀湯、膈下逐瘀湯、補(bǔ)中益氣湯、四君子湯、四物湯、五苓散等進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與人體使用觀察，顯示出不同程度的減輕肝纖維化結(jié)締組織增生、改善蛋白代謝，恢復(fù)白球蛋白比例，減少膠原纖維沉積，促進(jìn)已形成的纖維組織重吸收、促進(jìn)肝細(xì)胞再生等作用。二是對(duì)根據(jù)中醫(yī)理論與治法組成的自擬方劑進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，如山西中醫(yī)藥研究所的強(qiáng)肝軟堅(jiān)湯、上海中醫(yī)藥大學(xué)扶正化瘀方(319肝平膠囊)、我院錢(qián)英教授經(jīng)驗(yàn)方“軟肝煎”、解放軍302醫(yī)院鱉甲軟肝片、友誼醫(yī)院861合劑、北京中醫(yī)藥大學(xué)王氏抗纖方、湖南中醫(yī)藥血院附屬醫(yī)院的疏肝理脾片等，證明復(fù)方可有效抑制炎性反應(yīng)，保護(hù)肝細(xì)胞，抑制肝內(nèi)膠原合成、促進(jìn)降解等作用。其中拆方實(shí)驗(yàn)研究證明化瘀藥對(duì)抑制肝星狀細(xì)胞增殖作用最強(qiáng)，使細(xì)胞總體數(shù)量減少，抗人體α-平滑肌抗體(α-SMA)表達(dá)減少，而扶正藥則主要作用于細(xì)胞個(gè)體的膠原基因表達(dá)與蛋白生成功能環(huán)節(jié)，兩組藥合用，其減輕膠原生成作用最好。

　　3.臨床研究簡(jiǎn)介

　　由于肝纖維化是肝硬化的必經(jīng)過(guò)程，所以抗肝纖維化的中藥治療是以往中醫(yī)治療“臌脹”(肝硬化)的“關(guān)口前移”，大量研究始于90年代初期，臨床研究也隨著肝纖維化檢測(cè)手段與指標(biāo)的建立而大量開(kāi)展。上述復(fù)方實(shí)驗(yàn)研究同時(shí)均伴隨臨床研究，在研究中顯示出治療乙肝同時(shí)隨著對(duì)病毒的抑制、肝功能的改善、免疫功能的恢復(fù)、患者癥狀的減輕或消除，肝臟的病理改變也有相應(yīng)的改善，血清中肝纖維化指標(biāo)(hPCⅢ、HA、IV-C、LN)均可隨之改善。

　　我院從1991年起對(duì)“軟肝煎”(炙鱉甲、女貞子、黨參、白術(shù)、厚樸、丹參、三七、半邊蓮、水紅花子等)進(jìn)行了研究，該項(xiàng)目獲國(guó)家中醫(yī)藥管理局96年科技進(jìn)步三等獎(jiǎng)。該方系我院著名中醫(yī)肝病專　家錢(qián)英　教授根據(jù)二十多年臨床經(jīng)驗(yàn)、依據(jù)漢代醫(yī)家張仲景的鱉甲煎丸、清代醫(yī)家魏玉璜的一貫煎，從肝脾腎入手，補(bǔ)肝體、調(diào)肝用；同時(shí)也受現(xiàn)代著名醫(yī)家關(guān)幼波、袁述章治療脅痛的有效經(jīng)驗(yàn)與方藥啟發(fā)，更以明代李中梓“肝腎同源、乙癸同治”理論及漢張仲景“見(jiàn)肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”理論為指導(dǎo)，立“滋補(bǔ)肝腎、健脾行氣、化瘀軟堅(jiān)”之法而成“軟肝煎”。經(jīng)臨床自身前后對(duì)照、與蟲(chóng)草菌絲組對(duì)照及與養(yǎng)陰活血沖劑雙盲對(duì)照后顯示：該方具有抗乙肝病毒復(fù)制、降低病毒對(duì)肝細(xì)胞損害、改善肝功能、消除癥狀與體征、改善肝臟病理及抑制膠原合成而抗肝纖維化等作用。

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　　4.中醫(yī)藥抗肝纖維化治療的幾點(diǎn)思考

　　作為一項(xiàng)中醫(yī)研究的課題，首先應(yīng)當(dāng)在理論上有假說(shuō)的形成、理論的創(chuàng)新和突破，建立起堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)，堅(jiān)持自己的理論根本。在研究中更應(yīng)有新的思路和方法，跳出“實(shí)證科學(xué)”觀的束縛，還中醫(yī)研究的本來(lái)面目。

　　作為一個(gè)疾病的某一病理階段的反應(yīng)，肝纖維化的阻斷以及逆轉(zhuǎn)是研究的新課題，隨著研究的開(kāi)展和不斷深入，急切需要探索、制定相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)，如肝纖維化的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及療效標(biāo)準(zhǔn)，診斷中就需要有相關(guān)的分型標(biāo)準(zhǔn)，這些標(biāo)準(zhǔn)可通過(guò)流行病學(xué)調(diào)查統(tǒng)計(jì)分析而得出結(jié)論。

　　藥物的研究，既要使用現(xiàn)代化的高科技手段，高起點(diǎn)、高標(biāo)準(zhǔn)，但同時(shí)要高度警惕“廢醫(yī)存藥”，應(yīng)堅(jiān)持以中醫(yī)醫(yī)療的思維方式和堅(jiān)持中藥“四氣五味、性味歸經(jīng)”原理從事中藥的研究。如實(shí)驗(yàn)表明活血祛瘀藥可抑制貯脂細(xì)胞增殖，使細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)合成減少而改善肝纖維化程度，但活血祛瘀藥藥劑偏大又可加劇患者腹脹、納差等癥狀，且有加重肝損傷，影響患者血小板聚積率甚至加重肝的出血性病變等毒性反應(yīng)。

　　動(dòng)物模型的建立與研究仍是現(xiàn)在影響中醫(yī)實(shí)現(xiàn)“實(shí)證科學(xué)”的瓶頸，盡管至今已建立起肝毒質(zhì)(CCL4、二乙基亞硝胺DEN)誘導(dǎo)的模型、免疫性肝損傷模型、寄生蟲(chóng)感染模型、乙醇誘導(dǎo)模型、放射性模型、營(yíng)養(yǎng)性模型、膽汁性模型、鴨乙肝病毒性模型等，但中醫(yī)藥動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中如何實(shí)現(xiàn)對(duì)象化、普遍化、數(shù)據(jù)化，即所謂“現(xiàn)代化”仍是“任重而道遠(yuǎn)”。

　　近年來(lái)的一系列研究表明，肝纖維化的發(fā)生與腸源性內(nèi)毒素血癥相關(guān)，內(nèi)毒素激活枯否氏細(xì)胞引起大量細(xì)胞因子、特別是腫瘤壞死因子(TNF-α)協(xié)同腸源性內(nèi)毒素血癥激發(fā)并促進(jìn)肝纖維化。還有資料表明，肝纖維化在慢性肝炎病人的血小板減少癥發(fā)病機(jī)制中起重要作用。這些均說(shuō)明肝纖維化的治療應(yīng)是多途徑、全方位的，絕非某一環(huán)節(jié)的單一問(wèn)題，中醫(yī)藥治療恰有這種調(diào)控、恢復(fù)人體自穩(wěn)態(tài)、自適應(yīng)態(tài)的優(yōu)勢(shì)。

　　二、肝脂肪化的中醫(yī)藥研究與運(yùn)用

　　醫(yī)家在對(duì)脂肪肝病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)方面達(dá)成了一些共識(shí)，認(rèn)為脂肪肝的發(fā)生與飲食所傷，情志不遂，久病體虛有關(guān)，無(wú)論虛實(shí)均有濕阻、痰凝或血瘀存在，病位多在肝脾。在中國(guó)，病毒性肝炎是最多見(jiàn)的肝病，病毒性肝炎常繼發(fā)脂肪肝(圖)，所以除以上病因病機(jī)外，疫毒外襲也是脂肪肝發(fā)生的重要原因，疫毒由表及里或直中于里，郁遏不達(dá)，困阻中焦，樞機(jī)不利，脾胃運(yùn)化失常，可致濕痰內(nèi)生；疫毒亦可直入血分，隨血游弋全身，因肝主藏血，從而疫毒聚于肝伐傷肝體，肝體肝用相互依賴，相輔相成，肝體既然損傷，必然導(dǎo)致肝用失常，肝用不能疏利排泄疫毒，疫毒久釀成濁。最終，濕痰濁互結(jié)可成脂肪肝

　　在治療方面，與其它疾病一樣，辨證分型治療是治療脂肪肝的主要方法，也最能體現(xiàn)中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)，不少學(xué)者在這方面進(jìn)行了有益的探索，通過(guò)臨床實(shí)踐提出了一些分型方案。這些分型方案可分解為肝郁、氣滯、血瘀、痰凝、濕阻、濕熱、脾虛、陰虛、陽(yáng)虛9種證型，其中肝郁、血瘀、痰凝、濕阻出現(xiàn)最多，機(jī)率相近；氣滯、脾虛、陰虛、濕熱次之；陽(yáng)虛者最少。就證型相兼而言，痰濕困阻、痰瘀互結(jié)、肝郁氣滯、肝郁脾虛、濕熱蘊(yùn)結(jié)出現(xiàn)最多，機(jī)率相近；肝腎陰虛、氣滯血瘀次之；脾腎陽(yáng)虛最少。另外，基本方加減治療和專方治療是中醫(yī)治療脂肪肝的重要組成部分。基本方和專方均是根據(jù)脂肪肝的基本病機(jī)擬定的方劑。基本方加減可隨特殊臨床癥候和實(shí)驗(yàn)室檢查等對(duì)癥用藥，它既有辨證論治的靈活性，又有辨病論治的針對(duì)性，體現(xiàn)了中西醫(yī)結(jié)合的思想，在臨床上應(yīng)用十分廣泛。專方一般藥性平穩(wěn)，針對(duì)性強(qiáng)，質(zhì)量易控制，所以成了目前臨床和實(shí)驗(yàn)研究的主要方面。本人用疏肝祛脂方[4](柴胡、枳殼、桃仁、紅花、郁金、赤白芍、丹皮、香附、白礬、苦丁茶、丹參、草決明)治療脂肪肝30例，并與復(fù)方丹參滴丸、絞股蘭總甙片10例做對(duì)照，療程6-9周，治療組總有效率為83.3%，對(duì)照組總有效率為50%，兩者有非常顯著差異(P<0.01)。

　　辨證論治方中單味中藥組成，根據(jù)中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBMDisc)檢索1992～2002年中醫(yī)藥治療脂肪肝的所有文獻(xiàn)，整理和篩選了113首方劑，把這些方劑用EXCEL軟件進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示：113首方劑共用單味中藥136味，其中應(yīng)用較多的中藥40味，按使用次數(shù)由多到少排列是山楂、澤瀉、丹參、柴胡、郁金、決明子、何首烏、陳皮、枳殼、白芍、半夏、大黃等。對(duì)這40味藥進(jìn)行歸類，活血化瘀藥最多，依次是：山楂，丹參，郁金，大黃，赤芍，紅花，桃仁，川芎，姜黃，延胡索，莪術(shù)；疏肝理氣藥依次是：柴胡，陳皮，枳殼，香附，川楝子，萊菔子；除濕藥依次是：澤瀉，茯苓，茵陳，虎杖，蒼術(shù)，薏苡仁；化痰藥依次是：半夏，竹茹，明礬，海藻；補(bǔ)氣健脾藥依次是：白術(shù)，甘草，黃芪，黨參；補(bǔ)血藥依次是：何首烏，白芍，當(dāng)歸；補(bǔ)陰藥依次是：黃精，枸杞子，鱉甲；清熱藥依次是：決明子，葛根，青黛。如果用這40味藥構(gòu)組傳統(tǒng)方，可組成柴胡疏肝散，四君子湯，桃紅四物湯，五苓散，二陳湯，平胃散，一貫煎等方劑或它們的主要組成成分。

　　這些中藥就其降脂機(jī)制不外有：清本斷源，阻其生機(jī)；疏利柔脈，宣通凈脂及去宛陳痤，分流疏導(dǎo)三類。結(jié)合這些藥物的現(xiàn)代藥理研究，其作用機(jī)理基本包括對(duì)脂類合成與吸收的抑制和對(duì)脂類排泄的促進(jìn)，具體可分為降脂、促進(jìn)膽汁排泄、促進(jìn)脂肪在肝內(nèi)的氧化等不同過(guò)程。如澤瀉、山楂、何首烏、決明子、枸杞子、姜黃、川芎、黃精、生大黃等具有降脂抑脂作用；茵陳、柴胡、白芍、郁金、枳殼等具有保肝及利膽作用；丹參、紅花、葛根、赤芍等具有改善血液循環(huán)、抗氧化、抗自由基作用[165]。總之，中藥治療可歸納為保肝治療、降脂治療、對(duì)癥治療三方面，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要采用抑制甘油三脂合成，增加肝血流量，改善肝功能，防止纖維化和肝硬化發(fā)生等治療思路有相似之處。

　　總之，大多數(shù)醫(yī)家治療脂肪肝以中醫(yī)理論為依據(jù)，融參西醫(yī)知識(shí)，強(qiáng)調(diào)從整體出發(fā)，針對(duì)病因，分清主次，因人而異，多法聯(lián)用，多向調(diào)節(jié)，綜合施治，從而發(fā)揮中醫(yī)藥多環(huán)節(jié)、多角度、多層次治療脂肪肝的特長(zhǎng)。

　　雖然中醫(yī)藥治療脂肪肝的臨床研究取得了可喜的成果，但是也還存在不足之處。脂肪肝不是一個(gè)獨(dú)立性疾病，而是許多全身性疾患在肝臟的一種病理表現(xiàn)，因此去除病因和誘發(fā)因素，積極控制原發(fā)病是治療的主要方面，另外，根據(jù)患者的具體病情，合理應(yīng)用飲食療法、運(yùn)動(dòng)療法、行為療法等綜合處理措施才能取得最佳療效。

　　目前亟待解決下列問(wèn)題：

　　1. 探索并擬定脂肪肝統(tǒng)一的中西醫(yī)診斷和療效判定標(biāo)準(zhǔn)，為進(jìn)行高質(zhì)量的科研奠定基礎(chǔ)。

　　2. 通過(guò)多中心、大樣本、設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床流行病學(xué)研究和前瞻性臨床研究，探索不同原因所導(dǎo)致脂肪肝的證候演變規(guī)律，同時(shí)結(jié)合西醫(yī)學(xué)有關(guān)理論和檢查指標(biāo)，探討宏觀證候和微觀指標(biāo)的相關(guān)性，從而提高辨證的準(zhǔn)確度，為進(jìn)行高水平的綜合施治提供客觀依據(jù)。

　　3. 研制質(zhì)量穩(wěn)定、服用方便的中藥制劑，以全面適應(yīng)現(xiàn)代人的需求，并有利于科研的順利進(jìn)行。

　　4. 單味藥研究應(yīng)著眼于提高研究水平和層次，不再徘徊于對(duì)血脂等有限指標(biāo)影響的低水平重復(fù)，并努力發(fā)掘祛脂單味藥作用的特異性，為臨床針對(duì)病因的有的放矢用藥提供理論依據(jù)。