幼年特發性關節炎的治療方法有哪些？

幼年特發性關節炎的治療方法有哪些？本病的治療亦缺乏特異性，主要是控制發熱及急性期關節癥狀，保持關節功能和防止關節畸形。

按傳統分類，本病的治療藥物可分為：非甾體抗炎藥（NSAID）、植物藥、糖皮質激素、改善病情用藥（DMARD）和生物制劑。現在臨床上最常使用的 DMARD是甲氨蝶呤（MTX）：甲氨蝶呤和葉酸的結構相似，可競爭性地與二氫葉酸還原酶結合，阻止二氫葉酸向四氫葉酸轉化，抑制甲基化反應，干擾 DNA、RNA和蛋白質的合成代謝；另一方面，甲氨蝶呤被細胞攝入，轉化為長效的甲氨蝶呤多聚谷氨酸鹽，使細胞內腺苷釋放增加，產生抗感染和免疫抑制效應，可控制癥狀并延緩關節破壞。有報道80%JIA用MTX有效，以少關節炎進展型效果最好，而SOJIA效果較差。MTX亦有助于控制銀屑病型JIA的皮疹與關節炎[3]。

糖皮質激素具有潛在抗炎作用，全身糖皮質激素治療僅適用于全身型JIA伴危及生命的合并癥如心包炎、心肌炎。一般給予潑尼松1 mg/（kg·d），總量小于40 mg/d，或同等劑量的其他制劑。其次可用于治療對NSAID治療無效或出現明顯副作用的全身型及嚴重多關節炎、其他藥物無效時，給予小劑量潑尼松 0.25～0.5 mg/（kg·d），并應盡快減量，療程盡可能短。但部分全身型JIA患兒只能以大劑量糖皮質激素控制，很難減量，成為臨床棘手問題。局部使用糖皮質激素用在少關節炎型中，在病變關節局部注射長效糖皮質激素，每年每個關節內注射不超過4次，至少間隔4周，負重關節間隔8～12周，還用于并發虹膜睫狀體炎時局部應用糖皮質激素類眼藥水滴眼。長期使用糖皮質激素的不良反應包括免疫抑制、骨缺血性壞死、高血壓、中樞神經系統障礙、胃潰瘍等，而一旦停藥將會導致復發。因此，糖皮質激素不應作為治療JIA首選或單獨使用的藥物，應嚴格掌握指征。

上世紀90年代生物制劑的應用，使治療真正邁進了靶向治療（target therapy）的時代，主要針對細胞因子（cytokine）、B細胞、T細胞、破骨細胞和一些小分子等靶點[4]。

2.1 以細胞因子為靶點的藥物

2.1.1腫瘤壞死因子拮抗劑腫瘤壞死因子（TNFα）拮抗劑目前臨床上使用的藥物共有三種：為益賽普（etanercept）、infliximab、adalimumab。 TNFα拮抗劑通過與TNFα結合，調整免疫反應，從而緩解癥狀。TNFα拮抗劑在臨床使用中表現出的顯著療效表明，TNFα作為促炎癥因子在炎癥反應過程中處于關鍵環節[5]。腫瘤壞死因子TNFα作為炎性細胞因子參與RA的炎癥的產生，在JIA發病中具有非常重要的作用。近年來人們開始嘗試使用TNFα拮抗劑對其進行治療。

（1）Etanercept：Etanercept（Enbrel、Immune、Seattle、WA）是人類繼Infliximab之后開發的一個 TNFα阻滯劑。為重組人II型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白，JIA患兒TNFα和可溶性TNFα受體升高，關節腔液體中TNFα也升高。 Etanercept為可溶性TNFα受體，抑制TNFα和TNFβ，對多關節炎性JIA用MTX無效或不能耐受患兒有效，對控制關節疼痛、腫脹和實驗室指標亦有效[6]，它能延緩或阻止早期RA患者出現的關節骨質侵蝕病變，可延緩關節X線改變的發展，與DMARD制劑合用患兒能很好耐受。適用于 NSAID和MTX無效的進展型少關節型和多關節型JIA。Lovell等[7]對69例難治性、多關節型、且對MTX不能耐受的JIA患兒進行研究。第一階段所有患兒一周二次皮下注射Etanercept 0.4 mg/kg（最大劑量為25 mg），連用90 d，有51例（74%）病情得到改善。為了更加嚴格地評估Etanercept的療效，第二階段對這51例患兒做雙盲隨機對照試驗，結果顯示，Etanercept治療組的復發率顯著低于安慰劑組（分別為28%和81%，P=0.003），且疾病復發的間隔時間更長（分別大于16 d和28 d，P<0.001）。該研究顯示，用Etanercept治療活動性JIA，可使患兒的病情得到顯著改善，且患兒對該藥的耐受性很好。結果發現在持續兩年的治療時間里，Etanercept一直保持穩定的較好療效。推薦劑量為0.4 mg/kg，每周2次，皮下注射。Kietz等[8]的研究也證實Etanercept對多關節型JIA有效，且耐受性好。常見不良反應有注射部位反應（39%）、上呼吸道感染（35%）及頭痛、鼻炎、胃腸反應和皮疹。水痘易感患兒治療前3個月應先接種水痘疫苗；患兒有水痘接觸史時應臨時中止使用 Etanercept[9]。Etanercept使用2～4年有效。有學者應用于成人類風濕性關節炎時，通過影像學發現關節炎癥明顯好轉。幾個非對照研究顯示，Etanercept對全身型患者療效較差[10]。目前它在兒童中的應用經驗有限，尚無有關Etanercept治療JIA的影像學研究，但已獲得的數據提示Etanercept是控制JIA的有效藥物[11]。現在多建議對于嚴重多關節型JIA、進展性少關炎型JIA、NSAIDs和MTX治療無效或對激素依賴的全身型JIA用Etanercept聯合治療。

（2）Infliximab：Infliximab是人鼠嵌合的單克隆抗體，終末t1/2是8～9.5 d，包括人的恒定區（C區）和鼠的可變區（V區），與可溶性和膜型TNF結合，但不能與淋巴毒素α相結合。Infliximab通過與可溶性和轉膜 TNF相結合，阻止TNF與細胞表面的TNF受體相結合而發揮其抗TNF的生物學作用。體外生物實驗結果顯示，Infliximab通過固定補體或激發效應細胞從而裂解表達轉膜TNF的細胞，這種效應有可能導致細胞的潛在損傷，如損傷在滑膜關節表達轉膜TNF的巨噬細胞[12]。給藥途徑為靜脈給藥，誘導期2～3周，維持期6～8周。與其他緩解病情抗風濕藥（DMARDs）有協同作用，與單用相比，聯合治療能夠更有效地控制疾病活動。對JPsA多發型關節炎及SOJIA有效，劑量為3～6 mg/（kg·次）。因本藥不良反應比Etanercept重，對JIA、JpsA的危險性高，故需繼續評估[13]。有研究顯示盡管 Infliximab的t1/2長，但是每間隔4周或8周重復給予Infliximab（3～10 mg/kg）治療，并未觀察到藥物的蓄積[14]。目前關于它的療效研究不多，尤其是在兒童患者，還缺乏有關其劑量和藥物動力學方面的數據。有研究用該藥治療1例經傳統治療方法無效的嚴重全身型JIA發現患者對該藥的耐受性很好，發熱、厭食和漿膜炎很快得到控制，血清IL6、可溶性TNF受體、C反應蛋白和淀粉樣蛋白都有所下降，但關節疼痛沒有明顯改善，有關Infliximab對JIA的治療還需進一步研究[15]。目前多用于JIA多關節型及全身型。

（3）Adalimumab：Adalimumab是完全人化的單克隆TNF抗體，對多關節型JIA有效，可單獨使用或者與其他緩解病情抗風濕藥（DMARDs）合用[13]。體內體外實驗均觀察到，其與可溶性的TNF結合，進而抑制TNF與細胞表面的TNF受體結合，從而達到抗TNF作用。并具有固定補體或激發效應細胞而導致細胞裂解的潛在作用[14]。給藥途徑為靜脈或者皮下注射，在對89例成人患者予0.5～10 mg/kg治療中觀察到，其終末t1/2大約是11.6～13.7 d[16]。成人劑量為每次40 mg，皮下注射，每2周一次[17]。兒童尚沒有統一的劑量和安全性報道。

上述藥物都有免疫抑制作用。使用上述藥物后不宜注射活病毒疫苗，因使用TNF拮抗劑時曾發生反應性結核病人病情加重，故在開始治療前須先作PPD試驗，陰性者才能使用，陽性者須至少應用異煙肼1個月以后才能使用[16]。

2.1.2 白細胞介素1（IL1）受體拮抗劑 Anakinra為2001年FDA批準上市的IL1受體拮抗劑，單用或聯合除TNFα拮抗劑以外的其它DMARDs，治療對一個或多個DMARDs 藥物無效的RA。Anakinra能與可溶性和細胞表面的IL1受體結合[12]。Anakinra通過完全抑制IL1與其受體的結合來阻斷IL1 的生物活性。應用Anakinra的主要不良反應是注射部位的反應，如皮疹、出血、潰瘍等，可能會增加感染發生率，包括重度感染。Anakinra治療 RA的推薦劑量是100 mg，皮下注射，1次/d。有研究顯示單一Anakinra（150 mg/d）治療24周后，有43%的患者達到ACR20改善，安慰劑組只有27%的患者達到ACR20改善。Anakinra也可與MTX聯合應用。有研究顯示在治療SOJIA療效可達79%，但安全性還有待進一步研究[18]。故常用于SOJIA的治療。

2.1.3 白細胞介素6（IL6）受體拮抗劑 Atlizumab是完全人化的抗IL6受體（antiIL6 receptor，antiIL6R）的單克隆抗體。通過競爭性地與可溶性和膜結合型的IL6R結合，從而抑制IL6的功能。成人推薦劑量是 4～10 mg/kg，靜脈注射，每4周一次。SOJIA為部分IL6調節疾病，用其治療療效顯著，副作用輕微，但尚需作隨機、雙盲、對照研究，兒童尚缺乏統一劑量及安全性報道[19]。

2.2 以B細胞及其表面靶位為靶點的藥物

2.2.1 抗CD20單克隆抗體抗體 Rituximab，利妥昔單抗，是一種人鼠嵌合抗體。CD20在B細胞表面表達，Rituximab結合CD20，通過細胞毒作用清除B細胞。有研究顯示單獨使用Rituximab療效優于MTX，聯合使用優于單獨使用[20]。另有研究表明，不聯合使用激素并不影響RA治療的臨床效果，但可以降低不良反應的發生率和程度[21]。推薦劑量1000 mg單獨或與MTX或CTX合用，于第1天和第15天時靜脈注射。

2.2.2 B淋巴細胞刺激物拮抗劑 針對B淋巴細胞因子的人源化單抗Belimumab的II期臨床研究表明，對于中度RA患者有療效，關于在JIA治療的應用還有待于進一步研究[22]。

2.3 以T細胞為靶點的藥物

CTLA4（cytotoxic Tlymphocyte antigen4）表達在活化的T細胞表面，CTLA4Ig（Abatacept），是CTLA4人IgG1的Fc段的融合蛋白，能抑制共刺激分子 CD28和B71/B72（block CD28B7 interaction）活化T細胞的第二刺激信號，從而抑制T細胞活化。Abatacept，2005年12月美國FDA批準，單用或聯合除TNF拮抗劑和IL1拮抗劑外的其他DMARDs，治療1個或多個DMARDs藥物無效的RA。

其他生物制劑如針對CD22、CD40CD40L等用于RA的研究也有所報道[23]。

自身干細胞移植：有學者對34例進行自身干細胞移植的全身型及多關節型患者跟蹤29個月，發現18例完全停藥（56%），6例（18%）部分緩解，7例（21%）改善，5例（15%）在移植后死亡。故自身干細胞移植可以試用于一些對常規治療不佳、病情嚴重的患者。