廢用性骨質疏松癥的研究進展　　

骨質疏松癥分為原發性和繼發性兩大類，廢用性骨質疏松癥屬繼發性骨質疏松癥，主要因骨骼機械力減少，致全身性或局部性骨量丟失引起。

常見病因為：（1）運動能力受限或功能障礙；（2）運動系統包括肌肉骨骼損傷或病損；（3）神經系統損傷或病損。廢用性骨質疏松多見于脊髓損傷、偏癱、脊髓灰質炎及其后遺癥、骨折、長期臥床及太空飛行。

廢用性骨質疏松癥可引起一系列并發癥，如腎結石發病率增高、關節周圍軟組織骨化（異位骨化）、肢體畸形以及病理性骨折發病率增高等，已引起人們的廣泛關注。

1，廢用性骨質疏松癥的發病機制

骨質是通過不斷重復的骨破壞及骨形成來維持的，這一進程稱為骨重建。它主要是由破骨細胞及成骨細胞調節的，破骨細胞吸收局部舊骨質，而成骨細胞不斷形成新骨，骨質疏松癥則是這一生物調節失衡的結果。

當骨的正常負荷減弱或消失時，與外力負荷相對應的骨重建隨之發生，引起骨質萎縮，機械強度下降。有研究表明，當病人臥床4周時，髂骨松質骨骨量開始下降，至臥床25周時骨量下降約33%。

Rubin等研究發現，火雞制動4周后，其尺骨骨質丟失約12%，骨吸收顯著增高，骨吸收孔徑增長約3倍。長期制動導致的骨量丟失，在主動活動后可恢復，但往往需要更長時間。有實驗研究發現，犬和鼠需要2-3倍的時間來恢復在廢用期導致的骨丟失。

但是自然界有一個有趣的現象，黑熊每年有5-7個月的冬眠期，但黑熊皮質骨的機械強度并不隨年齡及每年的冬眠期而下降。黑熊可以長年保持血清鈣含量穩定，是由于其在冬眠期間停止排便及排尿，故血液中鈣調節激素水平穩定，有助于保持骨的形成，這可能是黑熊防止因冬眠而導致廢用性骨質疏松癥發生的原因。

眾所周知，骨質及骨小梁的方向與外力的強度、方向相適應，根據Wolff定律，廢用性骨質疏松癥被認為與缺乏機械外力有關。在機械外力作用下，局部調節破骨細胞與成骨細胞分化的基因表達有哪些改變，現在仍不得而知。

骨質及骨的形狀，在任何時期都是依靠破骨細胞的骨質吸收和成骨細胞的骨形成之間的平衡骨重建來實現的。其具體機制為：成骨細胞從骨微環境中募集或從細胞族系中激活而形成新的骨質，外部機械力的大小和頻率決定了力學能量密度率（SED），而SED又決定了對骨細胞刺激的強度，骨細胞信號傳導至骨的表面并隨著距離呈指數衰減。

骨小梁的方向也可隨著外力負荷的方向發生適應性改變，在長期的外力刺激下，骨小梁的方向可完全重新排列，以適應新的外力方向。因此，機械外力決定了骨重建的正向或負向平衡。這可能是長期制動導致廢用性骨質疏松癥的機制。

近年來，針對廢用性骨質疏松癥分子機制的研究發現，一些神經遞質及神經活動功能的異常與廢用性骨質疏松癥有關。當大鼠坐骨神經切斷后，可導致下肢廢用性骨質疏松癥。

盡管制動可能是導致廢用性骨質疏松癥的因素之一，但神經遞質也可在局部骨內間接或直接作用于破骨細胞，使其增生、分化、活性增強。神經損傷可能通過抑制破骨細胞生成的限制性因素誘導骨的吸收增強。失去神經調節作用可導致骨的負向平衡。如果局部神經遞質的釋放可以調節骨的重建，則可以設想，單側坐骨神經切斷術即可損害對側坐骨神經的神經信號系統并導致對側骨量的丟失。

2， 廢用性骨質疏松癥的常見分類

長期臥床、制動、失重是導致廢用性骨質疏松發生的三大病因。根據其病因，臨床上將廢用性骨質疏松歸納為以下幾大類。

2.1 截癱所致的廢用性骨質疏松

研究報道，外傷性截癱患者應用雙能X線骨密度儀測量雙側股骨近端及腰椎的骨密度，發現均表現不同程度的骨質疏松，臥床時間越長，骨質疏松越嚴重。

2.2 偏癱所致的廢用性骨質疏松

研究發現，老年偏癱患者偏癱側的股骨發生骨萎縮和病理性骨折頻率增加，偏癱患者要被迫臥床一段時間，由于偏癱側肢體肌肉麻痹，肢體的運動受到極大的限制，肌肉收縮對骨刺激應力的消失，再加上臥床的免負荷以及癱瘓后內分泌的改變，骨質疏松是不可避免的。

2.3 脊髓灰質炎麻痹肢體所致的廢用性骨質疏松

脊髓灰質炎患者下肢肌肉麻痹越嚴重，受累肢體的骨骼發育就越差，骨質疏松就越嚴重，肌肉廣泛麻痹的肢體骨骼變細、變短、骨皮質變薄、骨的形態也發生改變，表現有明顯的骨質疏松。

2.4 肢體骨折后所致的廢用性骨質疏松

骨折后由于局部腫脹、疼痛、固定和肢體運動量的明顯減少，下肢骨折長時間的不負重或負重量減少，造成損傷肢體的骨礦物質丟失，引起骨質疏松，這是骨折后最常見的并發癥。骨折后肢體被固定的范圍越廣、時間越長，骨質疏松就越嚴重。

2.5 截肢患者殘肢的廢用性骨質疏松

傳統的假肢是末端開放、殘肢插入式假肢，當負重時殘肢的皮膚肌肉等軟組織越塞越緊，而骨端并無負重，殘肢肌肉萎縮，殘肢骨表現骨質疏松。現代假肢是末端閉合的，全面接觸全面承重式假肢，由于骨端負重及肌肉生理功能的發揮，則殘肢的骨質疏松明顯地減輕，但仍有不同程度的表現。

2.6 失重所致的廢用性骨質疏松

失重導致廢用性骨質疏松，失重使骨骼處于無負荷無應力刺激狀態，是骨質疏松發生的基本原因。另外，失重條件下肌萎縮，肌力下降使骨應力刺激減少，也促進廢用性骨質疏松發生。

2.7 各種疾病長期臥床引起的廢用性骨質疏松

各種內外婦科疾病只要是迫使患者長期臥床就會造成骨礦物質丟失，引起骨質疏松。臥床時間越長，肢體運動功能越差，引起骨質疏松的程度就越重。

3 ，廢用性骨質疏松癥的臨床表現

廢用性骨質疏松癥特別是急性制動后，骨丟失常見癥狀為疼痛，好發于腰背、坐骨結節及足跟部，翻身、坐位及站立開始負重時產生疼痛。病人軟組織松弛，肢體萎縮，周徑減少，肌力降低，病程較長者可出現關節粘連、僵硬，甚至關節周圍異位骨化，肢體功能受到嚴重障礙。

加之，身體平衡及協調和對外界的保護性反應降低，骨折危險性增加。骨折主要發生在松質骨及負重骨，如下肢骨，特別是末端，青少年及年輕者較常見，6個月骨量即可減少達50%。

常見脊椎壓縮性骨折及橈骨遠端、肱骨外科頸、股骨頸和股骨轉子間骨折，還可出現駝背及肢體畸形。長期臥床病人的雙下肢及軀干運動量明顯減少，肌肉收縮及幅度降低。如果去除廢用性的因素，骨質疏松癥往往可以好轉，但是需要更長的時間。

Lyritis等認為骨折后局部骨質疏松是一種骨折部位及鄰近骨折關節周圍特異制動性骨質疏松，它不僅由于制動引起，也與血管運動障礙有關。骨折后應用接骨板及螺釘內固定，在接骨板下可發生局部骨質疏松，系由于應力遮擋及內、外骨膜血管損害所致。制動性骨質疏松如同時合并婦女絕經后或老年性骨質疏松，癥狀將更嚴重。

癥狀決定于制動期限、方式及程度。骨折及手術后，由于需要保持患部制動，甚至長期臥床，必然導致骨吸收增加及骨形成減少，增加骨折危險性。骨折后又不可避免地發生疼痛，這樣周而復始，如不進行干預，就會陷于一個難以阻斷的惡性循環。

4， 廢用性骨質疏松癥的診斷要點

廢用性骨質疏松癥的診斷要點主要有：（1）運動功能障礙或運動量減少3個月以上者，尤其是絕經后婦女易發生廢用性骨質疏松癥。（2）因外傷或疾病而被制動、臥床的青少年，時間在3個月或半年以上，若有肢體皮溫增高、骨骼疼痛、泌尿系結石，則提示有骨質疏松或彌漫性骨萎縮的可能。

（3）骨質疏松癥患者活性維生素D減少，以此可與骨軟化癥作鑒別。（4）對原因不明的肌肉功能障礙、肌腱異位骨化、骨骼疼痛以及骨關節變形者，需進一步檢查，以排除骨質疏松癥。

（5）X線檢查根據不同特征可分為4種類型：①廣泛性骨質疏松：多見于高齡者，運動功能受限8周的早期骨質疏松癥，常見于腕骨、跟骨和四肢長骨；②斑狀骨質疏松：多見于l5歲以下青少年，因運動功能長期受限，近關節周圍的四肢長骨端呈斑塊狀骨質疏松區；

③線狀骨質疏松：有2種表現，一種是在四肢長骨的干骺端呈橫行帶狀透明區，稱為帶狀骨質疏松。常出現在運動功能障礙3個月以內的橫行骨小梁。另一種是在運動功能障礙3個月以上的縱行骨小粱受累，呈縱行線條稀疏透明狀，稱為線狀骨質疏松；

④板層狀骨質疏松：常發生在20歲以后，其長骨干的骨膜下成骨與骨髓炎表現相似。另外，診斷廢用性骨質疏松癥，可輔助進行骨密度測定檢查，使診斷更加客觀化。

5 ，廢用性骨質疏松癥的生化檢查

脊髓損傷后尿鈣排量呈逐漸性升高，第7周達最高值。宇航員失重后，尿鈣和糞鈣均增加，鈣丟失最初較少，2月末可達200mg/d停止后可較快恢復。Nabavi等通過研究也發現了微重力環境對破骨細胞的骨吸收和成骨細胞骨架組織和粘附的影響。

在骨吸收生化指標中，血清Ⅰ型膠原交聯C末端肽（CTX）、I型膠原交聯N末端肽（NTX）及血漿抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）值均增加，尿羥脯氨酸/肌酐（OHPr/Cr）、尿吡啶啉（PYD）、脫氧吡啶啉（DPD）值亦均增加。

骨形成生化指標中，血清骨特異性堿性磷酸酶（BALP）、骨鈣素（BGP）、I型前膠原前肽PICP值亦增加。血清BGP由成骨細胞合成，是足骨組織內非膠原骨蛋白的主要成分，它反映成骨細胞活性、骨轉換和骨形成的特異指標。

血中BGP與骨內BGP含量呈密切正相關關系，BGP是反映骨形成的特異指標。血漿抗酒石酸酸性磷酸酶TRAP是酸性磷酸酶的第5型同工酶，主要由骨吸收功能細胞———多核破骨細胞釋放，具有很高活性，是破骨細胞功能的重要標志，它的活性與破骨細胞呈正相關，因此可以作為鑒定骨吸收的重要指標。

AKP堿性磷酸酶廣泛分布于機體的骨、肝、腸、胎盤等組織中。臨床主要用于阻塞性黃疸、原發性肝癌、繼發性肝癌膽汁淤積性肝炎的檢查。由于骨組織中此酶亦很活躍，因此近年來也用于骨軟化癥、佝僂病、骨細胞癌、骨質疏松的輔助診斷。

AKP是反映成骨細胞在體外分化為成熟骨細胞及基質鈣化的一個重要指標。血清骨特異性堿性磷酸酶（BALP）是成骨細胞的標志酶，反映成骨細胞在體外分化為成熟骨細胞及基質鈣化的一個重要指標。丙二醛（MDA，表示脂質過氧化物含量）是反映體內各元素水平的指標。

6 ，廢用性骨質疏松癥骨反應的不同階段和程度

目前臨床實驗研究多集中在外傷性脊髓損傷所致的完全癱瘓、脊髓灰質炎引起的局部癱瘓或肌無力、中風及其它疾病引起的偏癱，由于外傷性脊髓損傷所致的完全癱瘓是臨床上最徹底的制動病倒，所以目前研究較多。

通常有三種選經對骨反應進行定量分析：（1）骨代謝物的生化指標測量；（2）局部骨活性的組織形態學測量；（3）局部骨量或骨礦含量分析。用這些不同方法所得結果之間是相互聯系的，但卻分別表現了骨反應的不同階段和程度。

6.1 廢用性骨質疏松癥的早期變化

失骨的早期變化可通過生化指標檢測，但是尿和血清生化測定代表的是系統水平的反應，而通常骨細胞因廢用性導致的活性變化卻十分局限，所以測得的代謝反應是全身性的，不能代表任何特定身體部分。尿鈣在損傷后立即升高并在8-10周達高峰，約為正常水平的2倍。

15周后尿鈣降至穩定水平，但仍比正常水平高。7個月后尿鈣的排泄才恢復正常。尿羥脯氨酸傷后也立即增高，3個月達高峰。維持高峰水平長達8個月，然后在1年內下降并穩定到一定水平。

有研究顯示：受傷制動后血清鈣濃度升高（1.3%）和血清磷濃度升高（5.9%），以及尿肌酐排泄升高（17%），但尿鈣排泄并不升高。以上檢測骨代謝生化指標都提示骨吸收增強。而在傷后5-9周，總血清堿性磷酸脂酶開始逐步升高。

6.2 廢用性骨質疏松癥的中期變化

小梁骨容量（小梁占骨的百分比）以每月6%的速度減少，并且與癱瘓時期長短相關，直到25周之后才與癱瘓時期沒有進一步聯系，達到一個穩定狀態。小梁破骨細胞吸收表面數目在傷后升高，并一直維持16周，40周后逐步恢復正常。

可以說，骨丟失發生是由于骨形成減少以及破骨細胞吸收作用暫時性升高。隨之以一個“惰”骨為特征的新的穩定狀態，它在“單位時間內比以前產生更少的骨”。

6.3 廢用性骨質疏松癥的后期變化

失骨所致骨反應的后期變化可通過對特定部位直接測量骨量或骨礦骨量得到，它提供了最重要的臨床評估資料。能夠測量到的骨重建資料可能需要數周或數月，這取決于測量技術和骨反應的大小程度。

研究表明脛骨骨量的減少是股骨的兩倍，靛部受傷后立即發生骨丟失，在最初4～6個月，平均以每月大于2%的速度丟失，在接下來第一年的其余時間丟失速度約為1%，這么大的丟失比率在第3年或第4年才消失，而在此以后幾乎沒有資料顯示可測量的骨丟失。

雖然在這些研究中存在著個體差異，但是通常認為小梁骨丟失比皮質骨丟失更明顯，而局部發生的骨丟失與癱瘓是否徹底有關。

Donahue等通過對黑熊冬眠的研究發現，黑熊不因冬眠而導致骨質疏松這一現象與甲狀腺激素的水平有直接關系，這可能成為廢用性骨質疏松癥的一個新的研究方向。

7 廢用性骨質疏松癥的防治

廢用性骨質疏松的防治包括臥床體位、運動鍛煉、物理治療、藥物治療。在任何情況下，都不要忽視對原發病的積極治療，在防治上應首先強調運動鍛煉。

臥床宜采用半坐位，保持頭高足低，避免體液向頭部和軀體上部轉移。體育鍛煉在于對成骨細胞和破骨細胞產生刺激，誘導體液流動。應力刺激產生負電位，易于結合陽性鈣離子，促進骨形成。

肌肉鍛煉可使骨血流量增加，促進骨骼肌循環，提高組織營養。體育鍛煉應盡早進行，循序漸進并主動運動，采取等長及等張肌力收縮。根據個體情況適當制訂鍛煉方法，可站立或步行，注意關節活動度訓練。

以主動運動為主，被動鍛煉僅適用于癱瘓及偏癱病人，包括按摩、關節被動活動、攣縮及粘連肌肉牽長等。應盡量縮小固定范圍及期限，對非損傷部位盡可能進行力所能及的運動。對長期制動進行鍛煉或開始行走時宜動作輕柔，避免使用暴力，以防發生骨折。

物理治療可采用電刺激，掌握刺激頻率，可使肌肉被動收縮，促進成骨細胞活性，抑制骨吸收。電刺激可增加細胞液中鈣離子濃度，應用脈沖電磁場（PEMF，低電壓高頻率電刺激對提高骨質和增加骨量均有效。

在PEMFs作用下，人體軀干、髖部骨骼等表面或內部將產生生物物理刺激電磁場效應，提高骨密度。PEMFs通過刺激成骨細胞的功能而影響骨代謝，失重后通過心血管系統的變化，體液及骨礦重新分布。

在藥物治療方面，可根據病人情況選擇使用阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽或降鈣素，有鮭魚降鈣素（sCT針劑或鼻噴劑）和鰻魚降鈣素類似物。

雙膦酸鹽也具有很好的效果，依替膦酸鹽可增加1α，25（OH）2D3、PTH和血清骨鈣素，降低血ICTP和血離子鈣。在脊髓損傷早期靜脈內注射帕米膦酸鹽可抑制骨吸收標志物增加和隨之發生的骨密度降低。

對截癱病人應用二膦酸鹽可使骨量輕微增加，破骨細胞活性降低。唑來膦酸也可提高小兒脊髓損傷的骨礦物密度，降鈣素能有效防止急性制動后骨吸收。老年骨折病人術后立即給予降鈣素尤其有重要意義，不僅能促進骨折愈合，還能因止痛效果而提前活動。

每日還應補充鈣劑及維生素D。中藥亦可適當采用，以補腎壯骨為主，輔以健脾益氣。藥物治療的目的在于抑制破骨細胞的數目及活性，增加活躍成骨細胞數目。

8 ，展望

盡管國內外學者對廢用性骨質疏松癥作了大量的實驗研究，取得了一定的成果，但仍有一些問題有待確定，例如：機械外力如何啟動骨細胞力學信號傳導途徑，其具體機制是什么？

廢用性骨質疏松癥病人骨髓及骨膜組織內調節成骨細胞、破骨細胞分化的相關基因表達有何改變？如果有基因表達的上調，那么和神經遞質之間有何關系等，這些問題仍需要進一步深入研究。