美國審查了糖尿病患者服用奧美沙坦的心血管風險

2014年6月24日，美國食品藥品監督管理局（FDA）發布藥物安全性通訊稱，未發現糖尿病患者中服用降壓藥奧美沙坦致心血管風險增加的明確證據。因此，對使用奧美沙坦（Benicar、Benicar HCT、Azor、Tribenzor和仿制藥）的建議將保持不變，但要求將關于某些研究的信息納入藥品標簽中?；颊邞退麄兯值娜魏螁栴}與其醫療保健專業人員討論。此信息是FDA藥物安全性通訊：Benicar（奧美沙坦）和心血管事件的安全性審查更新[鏈接至http：//www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm251268.htm]的后續信息

奧美沙坦是一類稱為血管緊張素受體阻斷劑或ARB的降壓藥。2013年，約有180萬名患者從美國門診零售藥房中接受含奧美沙坦產品的處方分發1。

奧美沙坦和其他降壓藥物一起服用具有重要意義，因為不受控制的高血壓會增加心血管風險，如心臟病和卒中，以及腎衰和其他健康問題。如未與醫療保健專業人員討論前，請勿停用奧美沙坦或任何降壓藥。

受ROADMAP（奧美沙坦對糖尿病微量白蛋白尿預防的隨機試驗）2試驗結果的提示，FDA回顧了幾項其他研究。ROADMAP在2型糖尿病患者驗證了奧美沙坦的作用，以研究奧美沙坦是否能延緩腎損害。該試驗意外發現，與服用安慰劑或糖丸組相比，奧美沙坦組心血管死亡的風險增加。但是，奧美沙坦治療組中患者非致命性心臟并發作的風險低。

FDA還審查了有醫療保險的患者中進行的一項大型流行病學研究。雖然ROADMAP 試驗和醫療保險研究的數據表明，高劑量奧美沙坦可能增加糖尿病患者的心血管風險，但當考慮到所有試驗和研究的數據時，這些結果并非最終結論。總體而言，FDA確定這些研究沒有明確表明心血管風險增加。因此，無需變更奧美沙坦的用藥建議以及在糖尿病患者中的使用建議。

致患者的額外信息·FDA認為奧美沙坦在高血壓患者中的獲益仍大于其潛在風險；

·在醫療保健專業人員未告知停止治療之前不應停止奧美沙坦治療。未受控制的高血壓會增加心血管疾病的風險，如心臟病和卒中以及腎衰和其他健康問題。

·如果有關于奧美沙坦方面的問題，請告知醫療保健專業人員。

數據匯總 FDA已經完成了有關奧美沙坦和心血管風險的安全性審查，該審查受ROADMAP試驗和ORIENT（奧美沙坦降低糖尿病腎病患者終末期腎病發病率的試驗）的結果提示得以進行。這些研究表明，高劑量奧美沙坦可能增加糖尿病患者中的心血管（CV）風險2，3。

糖尿病會在某些患者中引發腎損傷，其表現形式之一可為微量白蛋白尿。ROADMAP的目的是研究奧美沙坦預防糖尿病患者中微量白蛋白尿的發生。該試驗在未發生微量白蛋白尿的2型糖尿病患者中對使用奧美沙坦（每日40mg）和安慰劑進行了比較。除糖尿病外，患者必須有至少一項CV疾病風險因素2。該試驗達到了其主要終點，即表明奧美沙坦可引起微量白蛋白尿發病延遲，但奧美沙坦對腎功能無有效改善作用。該試驗還發現奧美沙坦組CV死亡的數量增加（奧美沙坦組15例，安慰劑組3例，風險比[HR]為4.9，95%置信區間1.4-1.7），以及卒中趨勢增加，均應引起注意。奧美沙坦治療患者組中CV死亡主要是心源性猝死和致死性心肌梗塞。相反，奧美沙坦組非致死性心肌梗塞數量有減少的趨勢。

ORIENT是規模遠小于 ROADMA的一項試驗。其在較晚期糖尿病患者人群中進行，同樣顯示奧美沙坦可增加心血管死亡風險。但是，在對ORIENT試驗結果進行審核之后，認為存在心血管風險的證據不強。當仔細考慮死亡原因并將末次給藥30天后發生的死亡從分析中排除時，兩組間的死亡率無差異。

ROADMAP中心血管死亡風險增加的結果不尋常且令人驚訝。已發現血管緊張素受體阻斷劑（ARB）如奧美沙坦和降低腎素-血管緊張素系統（RAS）效應的其他藥物具有有利的心血管作用。為了更好地了解試驗結果的意義，FDA檢查了其他研究，其中包括：利用醫療保險和臨床實踐研究數據鏈（CPRD）數據開展的觀察性研究，一項生產企業開展的患者水平薈萃分析以及一項生產企業開展的觀察性研究。

一項在65歲及以上醫療保險患者中開展的大型（超過30萬患者年）觀察性研究，旨在檢查服用奧美沙坦患者對比服用其他ARBs患者的死亡率4。在選定的糖尿病患者（僅接受最高劑量每日40mg奧美沙坦超過6個月的患者）組中，與服用其他血管緊張素受體阻滯劑的類似患者相比，奧美沙坦導致死亡風險增加（HR 2.0，95%置信區間：1.1-3.8）。相比之下，在非糖尿病患者中進行的同種分析發現，與服用其他ARB的類似患者相比，高劑量奧美沙坦導致死亡風險降低（HR 0.46，95%置信區間：0.24-0.86）。在糖尿病患者和非糖尿病患者中產生的矛盾結果很難進行一致性解釋，且增加了各組結果可信度的不確定性。此外，接受較低劑量奧美沙坦組與接受其他血管緊張素受體阻滯劑組或治療時間短于6個月組之間未見差異。

在CPRD（英國一個匿名縱向初級保健病歷記錄數據庫）中的一項研究比較了高劑量奧美沙坦使用者和高劑量其他ARB（超過58，000名患者）使用者的結局，發現與高劑量奧美沙坦相關的總體死亡和急性心肌梗塞風險在數量上更高5，但差異無統計學顯著性。未對心血管死亡進行特別評估，在糖尿病亞組中接受高劑量奧美沙坦治療的患者例數很少。

Benicar的生產商Daiichi-Sankyo也進行了患者水平的薈萃分析，其中包括比較奧美沙坦與安慰劑或活性對照藥的持續最少28天的研究（超過7500患者年數據；結果未公布），FDA審查了這些結果。當未將 ROADMAP 和 ORIENT納入分析中時，奧美沙坦和對照組的心血管死亡或總體死亡率之間無顯著差異，但薈萃分析不能評估糖尿病患者或接受高劑量奧美沙坦的患者。

Daiichi-Sankyo還采用一個商業保險數據庫進行了一項觀察性研究，其中包括兩組比較：奧美沙坦與其他ARB（超過75，000患者年），以及奧美沙坦與血管緊張素轉換酶（ACE）抑制劑（超過80，000患者年）6。ACE抑制劑與ARB作用機制相似但不同。對于總體人群和糖尿病患者亞組（伴隨使用降糖藥的患者），奧美沙坦與死亡風險增加無關。未評估接受高劑量奧美沙坦（糖尿病或非糖尿?。┲委熁颊咧械男?。在兩組比較中，服用奧美沙坦的糖尿病亞組中均涉及心源性猝死增加，但由于基于很小數量的事件，尚不能確定該結果。

總體而言，這些數據使得糖尿病患者中高劑量奧美沙坦與心血管風險增加之間的可能存在的相關性備受關注。對于為評估ROADMAP中觀察到的結果而審核的研究中，大型醫療保險研究是唯一用來分析關注亞組（即服用高劑量奧美沙坦的糖尿病患者）的研究。結果似乎支持ROADMAP中的結果；但是，存在關于醫療保險研究結果可信度方面的問題，因為在糖尿病患者和非糖尿病患者中觀察到了差異性結果：觀察到服用高劑量奧美沙坦糖尿病患者生存期大幅下降，以及服用奧美沙坦的非糖尿病患者生存期大幅增加，均與其他同類藥物相關，這并非合理結果。  

資料來源：國家食品藥品監督管理總局