英國發布他汀類藥物的獲益/風險分析報告

2014年5月，英國藥品和健康產品管理局（MHRA）發布了關于他汀類藥物的獲益/風險的報告，分析了他汀類藥物導致的肌病風險，提示處方時的注意事項。

他汀類藥物屬于3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，在脂代謝紊亂患者中廣泛使用，并用作心臟病發作和中風的一級和二級預防藥物。目前英國上市的他汀類藥物有辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和瑞舒伐他汀。

大型臨床試驗數據1-4顯示，他汀類藥物可減少心臟病發作，并且是心臟搭橋手術的必需藥物，能夠挽救某些特定患者人群的生命。對隨機臨床試驗數據進行Meta分析，結果顯示，如果具有10年心血管風險的患者中至少有20%服用他汀類藥物5年，則每10，000名治療患者中可預防至少450次心臟病發作、中風或血管性死亡3。

來自臨床研究和臨床實踐的他汀類藥物安全性數據的重要性 大量臨床試驗數據1-4同樣顯示大多數服用他汀類藥患者對他汀類藥物耐受性良好。在這些臨床試驗中，通過比較他汀類藥物的副作用與所報告的安慰劑治療的副作用來監測其安全性。但是，這些臨床試驗基本上是為了確定藥物的有效性。特殊的可疑的副作用并未作為這些臨床試驗的主要結果進行研究，因此，這些數據不足以確定他汀類藥物的安全性特征。只有在特定的人群中用藥時，部分副作用才會顯露：

●患者數量大（因為部分副作用罕見）

●療程長（因為部分副作用發作緩慢）

●比臨床試驗更加頻繁使用高劑量

●一般為非入選臨床試驗的典型人群使用，因為存在多種醫學狀況，如使用其他藥物、基因組成或生活方式存在差異或年齡小于或大于臨床受試者的年齡（所有這些因素均可能影響副作用的風險）

臨床試驗數據有助于發現這些狀況下發生的副作用。但是，臨床試驗數據也存在其他局限性，包括副作用的刺激報告（例如由于媒體關注）、副作用報告不足及伴隨藥物、潛在疾病、患者特征和生活方式的可能影響。

他汀類藥物與肌病風險 在部分患者中所有有效藥物均可能造成副作用，少數患者服用他汀類藥物不可避免的產生副作用。盡管會對相關個人造成困擾，并使個人耐受他汀類藥物的意愿或能力受限，但是他汀類藥物相關的副作用一般較輕，不會造成嚴重醫學后果。

肌病的問題是最常報告的他汀類藥物副作用。根據隨機試驗數據、隊列研究、公開發布的病例報告和自發報告，估算得到下述他汀類藥物副作用的發生率5：

●輕度肌肉疼痛：190例 / 100，000名患者年

●肌病：5例 / 100，000名患者年

●橫紋肌溶解癥：1.6例 / 100，000名患者年

來自電子醫療記錄數據庫6-7的最新研究，發現了相似的發生率。所有他汀類藥物均增加肌病的風險，且具有劑量依賴性。他汀類藥物與特定藥物聯合使用時，也會增加肌病的風險，可能是因為兩種藥物均可造成肌病，或第二種藥物增加了他汀類藥物的血藥濃度水平（模擬高劑量他汀類藥物的作用）。每種他汀藥物的處方信息和患者說明書中關于最小化副作用風險的建議：

●有聯合用藥禁忌的藥物

●何時使用較低劑量

●何時中斷或停止使用

特定的遺傳特征可能會增加他汀類藥物誘導肌病的風險 最新研究數據6，8顯示部分人群的基因組成會造成其使用特定他汀類藥物時更易于發生肌病。基因SLCO1B1編碼OATP1B1蛋白，這是一類攝取性轉運蛋白，控制著從血液轉運他汀類藥物至肝細胞中。辛伐他汀主要是通過OATP1B1轉運蛋白吸收，其他他汀類藥物還通過其它或不同的轉運蛋白吸收，因此相對于辛伐他汀，這些他汀類藥物的血藥濃度水平不易受OATP1B1功能變化影響（參見表）。SLCO1B1基因的遺傳變異會影響此轉運蛋白代謝他汀類藥物的能力。人群可分組為三種他汀類藥物代謝遺傳型：

●他汀類藥物正常代謝型（攜帶兩個拷貝標準基因或T/T）

●中間代謝型（攜帶一個拷貝標準基因和一個拷貝變異基因或T/C）

●弱代謝型（攜帶兩個拷貝變異基因或C/C）。

弱代謝型（C/C）人群的OATP1B1轉運蛋白功能降低，在服用相同劑量的辛伐他汀時，其血藥水平比正常代謝型（T/T）或中間代謝型（T/C）高。因此，攜帶一個C變異基因的人群在服用辛伐他汀時發生肌病的風險（尤其在攜帶兩個拷貝時）比攜帶一個T變異基因人群高。

如個人的SLCO1B1基因型已知或可檢測，則在處方高劑量辛伐他汀前，應給予考慮。如無法進行此項檢測，可考慮選擇對此遺傳亞型影響較小的備選他汀類藥物（參見表）。根據此信息，對于服用辛伐他汀但未發現任何問題的所有患者，不需要停藥。

表1：SLCO1B1遺傳型對不同他汀類藥物全身暴露水平的影響9

AUC：血藥濃度-時間曲線下面積

他汀類藥物處方時的注意事項 如果患者在服用他汀類藥物期間如發生肌病問題，建議立即就醫。肌病開始時可能臨床表現不嚴重，但罕見病例可進展至潛在的致命的橫紋肌溶解癥。如發生肌肉問題，需審查他汀類藥物治療。對于部分患者，必要時停止他汀類藥物治療，如果患者盡管發生肌肉問題但必須繼續他汀類藥物治療，則考慮使用較低劑量他汀類藥物或采用不同他汀類藥物。另外，還需綜合考慮肌病的嚴重性、高脂血癥程度及患者的病史。

患者和處方者還應警惕他汀類藥物相關的其他已報告的具有關聯性的副作用10-11，這些在每種他汀類藥物的產品特征總結和患者信息說明書中都已列出。

在大多數患者中，所有他汀類藥物對大多數已注冊的適應癥的獲益都超過了風險。與所有藥物一樣，MHRA將定期評估他汀類藥物的安全性，并將所得新的重要信息通知處方者和患者。在決定是否采取他汀類藥物治療時，應慎重考慮對每位患者的獲益和潛在的風險。

資料來源：國家食品藥品監督管理總局