警惕別嘌醇片引起的重癥藥疹

別嘌醇（Allopurinol）為次黃嘌呤的異構體，是黃嘌呤氧化酶（XO）的抑制劑，可阻止次黃嘌呤和黃嘌呤代謝為尿酸，從而減少尿酸的生成，是目前唯一能抑制尿酸合成的藥物。臨床主要用于：①原發(fā)性和繼發(fā)性高尿酸血癥，尤其是尿酸生成過多而引起的高尿酸血癥；②反復發(fā)作或慢性痛風者；③痛風石；④尿酸性腎結石和（或）尿酸性腎??；⑤有腎功能不全的高尿酸血癥。劑型為片劑。

2012年1月1日至12月31日，國家藥品不良反應監(jiān)測中心病例報告數(shù)據庫共收到別嘌醇片不良反應/事件病例報告485例，嚴重不良反應/事件病例報告140例。嚴重不良反應/事件累及系統(tǒng)排名前三位的依次為：皮膚及其附件損害、胃腸道損害、全身性損害，三者合計占總例次的81.11%。

一、別嘌醇片的嚴重皮膚及其附件損害 別嘌醇片嚴重皮膚及其附件損害主要表現(xiàn)為重癥藥疹，如：剝脫性皮炎（24例）、重癥多形紅斑型藥疹（6例）、中毒性表皮壞死松解癥（1例）。

【典型病例1】

患者，男，34歲，因“高尿酸血癥”口服“別嘌醇片”0.2g，日3次。連續(xù)服用20天后，全身初見皮疹，類似麻疹，并開始發(fā)熱38℃，后升高至40.7℃?；颊咴谕庠阂恢币浴安《菊睢?治療，后出現(xiàn)全身皮膚脫落，尤以面部為重，并有紅腫。經檢查發(fā)現(xiàn)患者谷丙轉氨酶為285IU/L，肝功能異常，診斷為：剝脫性皮炎。停用“別嘌醇片”，予“葡萄糖酸鈣注射液”、“地塞米松磷酸鈉注射液”、“復方倍他米松注射液”抗過敏，“多烯磷脂酰膽堿膠囊”護肝治療。7天后癥狀明顯改善， 14天后全身（特別面部）不再脫皮，紅腫消退，皮膚僅有少許發(fā)紅，體溫恢復正常。

【典型病例2】

患者，男，57歲，10月20日因“痛風”口服“別嘌醇”0.1g日1次。11月9日面部出現(xiàn)紅斑腫脹，疼痛明顯，皮疹逐漸增多，漸累及軀干及四肢；11月11日開始皮疹迅速加劇，全身紅腫，軀干部似燙傷樣改變，自行停藥；11月15日出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫38.5℃。11月18日就診，診斷“重癥多形紅斑型藥疹”，予“地塞米松”10mg靜滴；11月19日住院治療。入院查體：面部、軀干及四肢見大小不等的紅斑、腫脹；軀干部似燙傷樣改變，丘疹，部分融合，未見水皰；口腔、外陰部粘膜糜爛、破潰。入院后予皮質激素靜滴抗過敏，相應補鉀補鈣及保護胃黏膜等支持治療。至12月12日，患者一般情況良好，體溫正常，無不適主訴，四肢及面部皮疹已脫落，無癢感、痛感等不適，口腔外陰粘膜修復完整，予出院。

【典型病例3】

患者，男，45歲，4月20日患者因“尿酸高”就診，給予口服“別嘌醇片”。4月29日患者出現(xiàn)乏力，畏寒，雙眼不適等癥狀。自服退燒藥及局部用滴眼劑，癥狀未見緩解，并于4月30日起前胸開始出現(xiàn)紅斑，雙手心出現(xiàn)紅斑基礎上的松弛性水皰，伴高熱，體溫最高達40℃。5月3日尿常規(guī)：尿膽原3+，蛋白質微量；血生化：ALT 120 IU /L， AST 101 IU /L， ALB 32g/L;5月4日皮科查體：患者全身彌漫暗紅色斑疹，紅斑基礎上可見櫻桃至核桃大水皰，最大直徑達7cm，皰壁薄，松弛，皰液呈黃色，部分水皰破潰，以軀干部為主的皮疹大面積融合，表皮松解。軀干、耳后、上肢可見散在糜爛面，口、眼、生殖器粘膜糜爛，雙眼瞼水腫，唇可見糜爛、結痂，雙手腫脹，尼氏癥（+），診斷為：中毒性表皮壞死松解癥。5月5日血生化：ALT 171 IU /L ，AST 80 IU /L ，ALP 98 U/L ，GGT 123umol/L，TBiL 20.7umol/L， DBiL 11.2 umol/L， TBA 7.2umol/L;停用別嘌醇片，給予甲強龍、美羅培南靜滴，血漿1400ml分4天靜滴，外用莫匹羅星軟膏、爐甘石洗劑，紅霉素眼膏、氯霉素眼水。5月19日病情好轉，復查血生化：ALT 100 IU /L ，AST 26 IU /L ，ALP 84 IU /L ，GGT 62umol/L，TbiL 6.7umol/L，DBiL 3.3umol/L，TBA 4umol/L，各項指標均有好轉。

二、不合理用藥問題 國家藥品不良反應監(jiān)測中心病例報告數(shù)據庫病例報告分析顯示，該產品存在臨床不合理使用現(xiàn)象，而不合理用藥增加了用藥風險。不合理用藥主要表現(xiàn)為：

1、禁忌癥用藥

部分說明書中指出“對本品過敏、嚴重肝腎功能不全和明顯血細胞低下者禁用。”數(shù)據分析顯示，有“對本品過敏、嚴重肝腎功能不全的患者”使用別嘌醇片的病例。

【典型病例】

患者，女性，75歲，有青霉素類、頭孢類、磺胺類藥物、抗痛風藥過敏史。因“右肱骨外科頸骨折、高血壓病、痛風性腎病” 入院。入院后患者應用舒血寧注射液、參附注射液、依那普利片、仙靈骨葆膠囊等對癥治療。患者于10月17日開始口服別嘌醇片0.2g ，日3次。10月18日開始出現(xiàn)紅色斑疹，有癢感；予左西替利嗪片2.5mg，口服，日1次；地塞米松10mg，肌注，日2次以及爐甘石洗劑外用對癥治療。至10月20日，患者皮膚呈大片紫紅色斑，其上出現(xiàn)大小不等松弛型水皰，以頸部皮膚和大腿內側皮膚為著，尼氏征（+），伴顏面部浮腫。口腔粘膜糜爛及眼瞼粘膜淺表糜爛，有黃白色分泌物。全身皮膚有觸痛感，體溫在38-39℃之間，伴胸悶、氣緊，診斷為“中毒性表皮壞死松解癥”。立即停用所有可疑藥品，予地塞米松10mg，靜點，日1次；西米替丁0.2g，靜推，日1次；左西替利嗪片5mg，口服，日1次；莫匹羅星軟膏外涂以及生理鹽水洗眼等。至10月22日患者訴皮膚痛感減輕。

2、存在藥物相互作用

老年人的基礎疾病相對較多，從而聯(lián)合用藥、合并用藥比率較高，發(fā)生藥物相互作用的情況也較常見。從別嘌醇片病例分析中可以看出，別嘌醇片合并用藥的現(xiàn)象較多。合并使用的藥品主要有抗高血壓藥、血脂調節(jié)藥、利尿藥、降糖藥、抗感染藥物等，具體品種有秋水仙堿片、阿司匹林腸溶片、吡嗪酰胺片、卡托普利片、辛伐他汀片等。其中還有一些病例使用了說明書明確提示與別嘌醇片存在相互作用的藥物：如氨芐西林、華法林。

【典型病例】

患者，男，76歲，因“腹痛、發(fā)熱1周”入院，入院診斷“急性膽囊炎，深靜脈血栓形成后（病史3年）”，術后一直服用華法林抗凝，既往“慢性腎功能不全”病史1年余。近期因尿酸高給予別嘌醇片0.2g，口服，日1次；碳酸氫鈉片0.5g，口服，日1次治療。入院后因“急性膽囊炎”給予0.9%氯化鈉注射液40ml+頭孢地嗪鈉針2.0g，靜點，日2次；奧硝唑針0.5g， 靜點，日2次抗感染治療。入院2天后，查房時發(fā)現(xiàn)患者全身出現(xiàn)大片風團，軀干為主，無瘙癢，予停用可疑過敏藥物頭孢地嗪鈉、別嘌醇片等，予氯雷他定片、10%葡萄糖酸鈣針靜推、氯苯那敏針肌注抗過敏治療。入院治療10天后患者全身有多發(fā)脫屑性紅斑，顏面水腫，眼裂縮小，考慮為“剝脫性皮炎”，繼續(xù)予抗過敏對癥治療。

3、不適當?shù)挠盟帟r機和用藥劑量

（1）在別嘌醇片藥品說明書和2010年版《臨床用藥須知》均提示：①別嘌醇片不能控制痛風性關節(jié)炎的急性炎癥癥狀，不能作為抗炎藥使用。②必須在痛風性關節(jié)炎的急性炎癥癥狀消失后（一般發(fā)作后兩周左右）方開始應用。數(shù)據分析顯示有部分病例報告中患者是在痛風性關節(jié)炎急性炎癥發(fā)作期使用了別嘌醇片。

【典型病例】

患者，男，55歲，10月13日體檢發(fā)現(xiàn)血尿酸507umol/L，伴時有膝關節(jié)疼痛，給予別嘌醇片0.1g，口服，日3次。10月20日開始出現(xiàn)頭痛、無皮疹，10月24日開始出現(xiàn)頭痛、雙瞼紅腫，于眼科就診后，給予口服阿莫西林，及滴眼藥水（利巴韋林、氧氟沙星）。10月29日出現(xiàn)全身皮疹，雙瞼紅腫加重，口腔粘膜糜爛、發(fā)炎，考慮阿莫西林過敏，予停服阿莫西林及別嘌醇片，給予激素治療后癥狀于11月28日完全緩解。繼續(xù)按醫(yī)囑服別嘌醇片，服用1片后出現(xiàn)雙瞼不適反應，自行服第二片，第三片后癥狀明顯加重，并出現(xiàn)全身潮紅、皮疹、雙瞼紅腫。

（2）別嘌醇片說明書【注意事項】指出“有腎、肝功能損害者及老年人應謹慎用藥，并應減少一日用量?！睆乃劳霾±蛧乐夭±治鲋酗@示有些老年人并未減量使用藥物。

【典型病例】

患者，男，83歲。于2011年12月21日始規(guī)律服用別嘌醇片0.1g，日3次，于2012年1月7日始雙下肢出現(xiàn)皮膚瘙癢，淡紅色皮疹，并開始逐漸蔓延全身。于2012年1月15日始出現(xiàn)發(fā)燒，自服維C銀翹片、阿莫西林等藥物3天，以及門診予“頭孢泊肟酯、克感利咽口服液”等藥物后，癥狀仍沒改善。2012年1月19日予停服別嘌醇片，于2012年1月26日入院治療，查體：T：39.7℃，Bp：134/74mmHg，全身皮膚可見暗紅色充血性皮疹，無水皰及膿皰，雙側呼吸音正常。實驗室檢查：白細胞：21.17×109/L，降鈣素原檢測4.33ng/ml，谷丙轉氨酶：166IU/L，谷草轉氨酶：74IU/L，血清總膽紅素：21.7umol/L，直接膽紅素測定：8.6umol/L，肌酐：152.8umol/L。體溫呈弛張熱或雙峰熱，偶咳嗽，痰少。經初始治療方案后癥狀仍沒有改善，于2012月1月29日，醫(yī)囑予地塞米松5mg 靜推，體溫能逐漸降至正常，皮疹顏色較前減退。于2012月2月3日始，醫(yī)囑予潑尼松片10mg，口服，日3次， 后體溫一直維持正常，全身皮疹逐漸消退，于2012月2月10日出院。

三、相關建議 1、鑒于別嘌醇片的嚴重不良反應較多，除與藥品本身特性有關外，還與多種因素如患者個體差異、超劑量使用、不當配伍用藥、給藥時機等有關，建議臨床醫(yī)生在使用別嘌醇片時，需注意劑量、特殊人群，避免超適應癥用藥，嚴禁禁忌證用藥；過敏體質患者、高敏狀態(tài)患者慎用；注意合并用藥，防止發(fā)生藥物相互作用；服用后，如果出現(xiàn)任何皮膚反應或其他超敏反應體征應當立即停藥，及時到皮膚科診治。

2、藥品生產企業(yè)應修改完善藥品說明書相關內容，加強藥品上市后不良反應監(jiān)測并積極開展質量和工藝方面的研究，同時做好別嘌醇片安全用藥宣傳和培訓，指導臨床合理用藥，保障公眾用藥安全。

資料來源：國家食品藥品監(jiān)督管理總局