美國發(fā)布有關丙戊酸鹽的安全性信息

在美國，丙戊酸鹽產品被批準用于治療某些類型的癲癇、雙相情感障礙相關的驚恐發(fā)作、偏頭痛的預防，還超適應癥用于其他疾病（尤其是精神疾病）的治療。該類產品包括：丙戊酸鈉（Depacon）、雙丙戊酸鈉（Depakote、DepakoteCP和DepakoteER）、丙戊酸（Depakene和Stavzor）及其仿制藥。美國2012年的門診用藥的零售機構中（outpatientretailsetting），大約有150萬患者接受丙戊酸及其衍生產品的處方配藥，其中約22%（341，000例患者）為育齡（13-45歲）女性。根據2012年調查數據，育齡婦女中57%將該藥用于發(fā)作性情緒障礙，10%用于精神分裂癥，9%用于偏頭痛，另有9%用于癲癇4。FDA曾經警告過丙戊酸鹽增加嚴重出生缺陷（尤其是神經管畸形）的風險，2011年6月又通告了關于孕期暴露于丙戊酸鹽的兒童3歲時的認知測試評分較低這一風險的初步發(fā)現。

2013年5月6日，美國食品藥品管理局（FDA）再次發(fā)布有關丙戊酸鹽的安全性信息，稱孕婦不要使用丙戊酸鈉和相關產品（丙戊酸和雙丙戊酸鈉）預防偏頭痛，因為有證據顯示，使用此類藥物的孕婦所分娩兒童的IQ評分降低。關于孕期用藥安全性的進一步警告將列入藥品說明書，并且丙戊酸鹽預防偏頭痛時的孕期用藥分級將由D級（基于來自研究或其他人體應用經驗的數據，存在胎兒風險的陽性證據，但孕婦使用的潛在益處仍可接受）改為X級（在動物或人體研究中顯示胎兒風險的陽性證據，孕婦使用的風險超過獲益）。對于丙戊酸鹽在癲癇或雙相情感障礙孕婦中的治療，要求僅在其他藥物治療無效或對其他治療不可接受的情況下才可使用該類藥，其孕期用藥分級仍為D級。對于在育齡非懷孕婦女中的應用，要求除非藥物對于該女性患者的病情治療是必不可少的，否則不應使用丙戊酸鹽產品。所有育齡非孕婦在使用丙戊酸鹽產品時應采取有效的避孕措施。

FDA的警告是基于抗癲癇藥對神經發(fā)育影響（NEAD）研究的最終結果。NEAD研究中納入正在接受以下4種抗癲癇藥之一作為單藥治療的癲癇孕婦：拉莫三嗪、卡馬西平、苯妥英鈉或丙戊酸鹽。研究中比較了宮內暴露于不同抗癲癇藥的兒童6歲時的IQ檢測結果。兒童3歲和其他時間點時也進行了中期認知評估。摘自Meador等文章中的數據顯示，孕期暴露于丙戊酸鹽的兒童6歲時的IQ評分低于出生前暴露于其他抗癲癇藥單藥治療的兒童。丙戊酸鹽和其他單藥治療的差異均具有統(tǒng)計學意義。

此外，在總體人群中，母親報告孕前補充葉酸的兒童的平均IQ較高。對于這一結果的解釋應謹慎，并視為初步結果，因為孕前補充葉酸的影響并非研究的主要終點，并且關于葉酸使用和劑量的信息是在入選時回顧性收集的。

目前尚未明確是否在妊娠期的某個特定時間段暴露于丙戊酸鹽可導致不良認知影響。同樣，也不清楚是否在妊娠期間的某個特定時間段暴露對兒童IQ降低的風險較小。因為NEAD研究中的婦女是在整個孕期暴露于抗癲癇藥，所以無法評估IQ降低風險是否與孕期的某一特定時間段相關。

FDA正在與生產商合作修訂丙戊酸鹽產品的說明書，更新關于這一風險的信息。FDA將繼續(xù)評估關于妊娠期間使用丙戊酸鹽的潛在風險的信息，并及時向公眾發(fā)布。

FDA警告患者，接受丙戊酸鹽藥物治療的孕婦不應自行停藥，并應立即告知其診療醫(yī)師。突然停用丙戊酸鹽治療，孕婦及胎兒可能出現嚴重甚至危及生命的問題。例如，患有癲癇的孕婦突然停用丙戊酸鹽可能導致癲癇持續(xù)發(fā)作，從而引發(fā)對母體和/或胎兒的損害，甚至造成死亡。育齡婦女使用丙戊酸鹽，應采取有效的避孕措施。

FDA建議醫(yī)生，不應使用丙戊酸鹽產品預防孕婦偏頭痛；對于癲癇或雙相情感障礙的孕婦，僅在其他治療無法充分控制癥狀或不可接受的情況下方可使用丙戊酸鹽產品。除非對患者疾病的治療必不可少，否則丙戊酸鹽產品不應用于育齡女性，尤其是用于不會造成永久性損傷或死亡的疾病（如偏頭痛）時尤其值得注意。應對用藥育齡婦女進行指導，告知當孕期使用丙戊酸鹽發(fā)生出生缺陷的風險會增高，尤其是神經管畸形。對于使用丙戊酸鹽的患者，應常規(guī)建議孕前和孕期膳食補充葉酸，可降低發(fā)生神經管畸形的風險。

資料來源：國家食品藥品監(jiān)督管理總局