澳大利亞警示達(dá)比加群酯與出血風(fēng)險(xiǎn)

　　達(dá)比加群酯 (Pradaxa)是一種口服抗凝血藥物，用于預(yù)防大型骨科手術(shù)(髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù))后血栓和栓子的形成，以及預(yù)防非瓣膜性心房顫動(dòng)人群的卒中以及其他體循環(huán)栓塞。與所有抗凝血?jiǎng)?包括華法林)相同，存在出血風(fēng)險(xiǎn)。

　　2012年8月，TGA完成了對(duì)于達(dá)比加群酯的安全性審核。TGA根據(jù)審核結(jié)果向醫(yī)療專業(yè)人員做出提醒：

　　1.應(yīng)選擇合適患者以加強(qiáng)達(dá)比加群酯安全使用，尤其是決定處方達(dá)比加群酯時(shí)，更需要謹(jǐn)慎評(píng)估出血的風(fēng)險(xiǎn)因素。

　　2.強(qiáng)烈推薦在處方達(dá)比加群酯之前，處方者應(yīng)認(rèn)真閱讀產(chǎn)品說明書(PI)。

　　3.處方者應(yīng)謹(jǐn)慎考慮患者是否適合使用達(dá)比加群酯，尤其要考慮出血風(fēng)險(xiǎn)以及患者目前使用華法林或其他抗凝血藥的穩(wěn)定性。

　　4.與華法林相比，年齡75歲或以上的患者接受150mg每日兩次的達(dá)比加群酯治療，發(fā)生重度出血發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)更大 (請(qǐng)參見其他重要考慮)。

　　5.處方者應(yīng)當(dāng)持續(xù)監(jiān)測(cè)患者的出血以及貧血體征，尤其是高風(fēng)險(xiǎn)患者。

　　已知增加出血風(fēng)險(xiǎn)的因素

　　1.年齡因素：年齡在75歲或以上;

　　2.增加達(dá)比加群酯血漿水平的因素：中度腎功能損害(30-50 mL / min CrCL);合并使用選擇性P-糖蛋白抑制劑;

　　3.藥代動(dòng)力學(xué)相互作用：乙酰水楊酸(ASA;阿司匹林);非甾體類抗炎藥物(NSAID) ;氯吡格雷;

　　4.存在特殊出血風(fēng)險(xiǎn)的疾病 / 操作 (處方者應(yīng)該注意這些疾病和操作是達(dá)比加群酯的禁忌癥)：先天性或獲得性凝血異常;血小板減少癥或功能性血小板缺陷;活動(dòng)性潰瘍性胃腸道疾病;近期胃腸道出血史;近期活檢或重大創(chuàng)傷史;近期顱內(nèi)出血史;顱腦、脊柱或骨科手術(shù)史;細(xì)菌性心內(nèi)膜炎。

　　腎功能檢查

　　由于達(dá)比加群酯主要通過腎臟排泄，因此出血的風(fēng)險(xiǎn)因素之一是存在中度腎功能衰竭(肌酐清除率30-50 mL / min)。以下是在達(dá)比加群酯治療前對(duì)腎功能評(píng)估的推薦內(nèi)容：

　　1.在達(dá)比加群酯治療之前，應(yīng)該對(duì)患者進(jìn)行腎功能檢查。

　　2.達(dá)比加群酯禁用于重度腎功能損害患者(肌酐清除率< 30 mL / min)。

　　3.治療過程中，如果懷疑發(fā)生腎功能減退，應(yīng)進(jìn)行腎功能檢查。可能發(fā)生腎功能減退的情況包括低血容量、脫水，以及同時(shí)使用特定藥物治療。

　　4.在老年患者(年齡75歲或以上)或中度腎功能損害患者中，應(yīng)該至少一年評(píng)估一次腎功能。

　　所有患者均應(yīng)該在下列情況時(shí)使用Cockcroft – Gault法評(píng)估腎功能：開始治療前;發(fā)生可能導(dǎo)致患者腎功能改變情況(如脫水);停用或增加可能影響腎功能的藥物治療后。

　　Cockcroft – Gault 公式為：

　　達(dá)比加群酯在澳大利亞的上市許可證持有者，勃林格殷格翰制藥有限公司已經(jīng)向醫(yī)療專業(yè)人員進(jìn)行了書面告知，并且更新了PI和消費(fèi)者藥品使用信息。

　　其他重要考慮因素

　　1.目前尚無特定的解毒劑可以拮抗達(dá)比加群酯的藥效動(dòng)力學(xué)效果。

　　2.對(duì)于接受達(dá)比加群酯治療的患者，圍手術(shù)期處理時(shí)應(yīng)該慎重考慮。指南請(qǐng)參考PI。

　　3.昆士蘭衛(wèi)生部已經(jīng)制定了關(guān)于接受達(dá)比加群酯治療的住院患者的管理指南。在指南中建議，在處理危及生命的出血時(shí)可使用木炭血液過濾。但藥品安全咨詢委員會(huì)ACSOM已經(jīng)明確反對(duì)使用木炭血液過濾。而且PI也不建議使用木炭血液過濾。

　　4.當(dāng)患者從華法林換用達(dá)比加群酯時(shí)，處方者應(yīng)該停止使用華法林，并且只有在國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值低于2.0時(shí)才可以開始使用達(dá)比加群酯。

　　5.人工心臟瓣膜患者的使用：在人工心臟瓣膜患者中不得使用達(dá)比加群酯。在歐洲與加拿大實(shí)施的一項(xiàng)臨床試驗(yàn) (RE - ALIGN)近期已經(jīng)中斷，因?yàn)榕c接受華法林治療的患者相比，接受達(dá)比加群酯治療的患者更容易發(fā)生卒中、心臟病發(fā)作，以及在機(jī)械心臟瓣膜上更容易形成血凝塊。處方者應(yīng)該注意，達(dá)比加群酯適用于非瓣膜性AF患者。需要使用達(dá)比加群酯治療的人工心臟瓣膜患者應(yīng)該換用其他抗凝血藥物。

　　6.處方者應(yīng)該注意，在年齡75歲或以上患者中不推薦使用達(dá)比加群酯 150 mg每日兩次治療。與接受華法林治療相比，在接受達(dá)比加群酯 150 mg 每日兩次治療的年齡75歲或以上的患者中，除了顱內(nèi)出血以外，發(fā)生重度出血風(fēng)險(xiǎn)更高1。

　　針對(duì)達(dá)比加群酯的實(shí)驗(yàn)室檢查

　　目前尚不存在標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室檢查來驗(yàn)證達(dá)比加群酯的使用，包括凝血酶原時(shí)間(INR)。但在特定情況下，例如發(fā)生出血、緊急情況下或懷疑藥物過量以及圍手術(shù)期，應(yīng)該考慮監(jiān)測(cè)

　　以下容易獲得的半定量檢查：

　　1.凝血酶時(shí)間(TT);

　　2.稀釋凝血酶時(shí)間(dTT);

　　3.Ecarin凝血時(shí)間法(ECT);

　　4.活化部分凝血活酶時(shí)間(aPTT)：aPTT最低值(下次給藥前檢測(cè)) > 80秒的出血風(fēng)險(xiǎn)更高;

　　5.某些中心也可進(jìn)行Hemoclot檢查。這項(xiàng)檢查可以對(duì)達(dá)比加群酯血漿水平進(jìn)行定量。

　　解釋凝血試驗(yàn)結(jié)果時(shí)，應(yīng)該考慮血液取樣的時(shí)間、達(dá)比加群酯的劑量以及給藥時(shí)間。醫(yī)療專業(yè)人士應(yīng)該就凝血試驗(yàn)結(jié)果咨詢病理學(xué)醫(yī)生。

　　其他信息

　　達(dá)比加群酯是一個(gè)直接的凝血酶抑制劑，抑制游離型及結(jié)合型凝血酶。其平均半衰期為12 - 17小時(shí)，主要通過腎臟排泄;清除率與腎功能相關(guān)。

　　1.來自臨床試驗(yàn)的出血結(jié)果

　　在RE - LY試驗(yàn)中，當(dāng)將試驗(yàn)考慮為一個(gè)整體時(shí)，達(dá)比加群酯治療的出血(重度或輕度)風(fēng)險(xiǎn)比華法林低。 在臨床試驗(yàn)中，接受達(dá)比加群酯150 mg每日兩次治療時(shí)每年的出血風(fēng)險(xiǎn)為16.6% (6名患者中1名患者)，當(dāng)接受達(dá)比加群酯110 mg每日兩次治療時(shí)每年的出血風(fēng)險(xiǎn)為14.7% (6.8名患者中1名患者)，而在接受華法林治療的患者中，則為18.4%(5.4名患者中1名患者)。除了初始的 RE - LY試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析以外，另外一項(xiàng)數(shù)據(jù)的分析結(jié)果顯示當(dāng)患者使用華法林治療控制良好時(shí)，達(dá)比加群酯與華法林的重度出血的風(fēng)險(xiǎn)相似。而使用華法林治療效果良好的患者，比達(dá)比加群酯組的胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)。

　　2.不良事件報(bào)告

　　至2012年11月8日，TGA共收到達(dá)比加群酯的不良事件935例，其中嚴(yán)重不良事件666例，嚴(yán)重出血事件320例，嚴(yán)重胃腸道出血180例，嚴(yán)重顱內(nèi)出血40例;年齡75歲及以上患者496例，這些患者中的嚴(yán)重不良事件362例。

　　TGA對(duì)上述報(bào)告的分析結(jié)果顯示：

　　1.在從華法林換用至達(dá)比加群酯治療期間會(huì)發(fā)生出血不良事件。

　　2.在減少劑量方案治療的患者中會(huì)發(fā)生許多不良事件。

　　3.達(dá)比加群酯報(bào)告的嚴(yán)重出血事件的最常見部位是胃腸道，而華法林為顱內(nèi)出血。

資料來源：國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局