美國評估普拉克索的心力衰竭風(fēng)險

2012年9月19日，美國食品藥品管理局（FDA）就普拉克索的潛在心力衰竭風(fēng)險升高問題向公眾發(fā)布通告，稱近期研究結(jié)果提示這種藥物有導(dǎo)致心力衰竭風(fēng)險增高的可能，因此需要進(jìn)一步評估現(xiàn)有的數(shù)據(jù)。普拉克索（pramipexole，商品名：Mirapex）是一種用于治療帕金森病體征和癥狀以及原發(fā)性不寧腿綜合征中度至重度癥狀的處方藥物，屬于多巴胺激動劑類藥物，通過替代腦內(nèi)特定區(qū)域產(chǎn)生的控制運動的多巴胺起到治療作用1。

FDA對隨機(jī)臨床試驗的匯總分析進(jìn)行了評價，并發(fā)現(xiàn)普拉克索致心力衰竭較安慰劑更常見，但這些結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)意義。FDA還評估了2項流行病學(xué)研究，這些研究提示使用普拉克索導(dǎo)致新發(fā)心力衰竭的風(fēng)險升高2，3。但因為研究存在局限性，難以確定心力衰竭風(fēng)險增加是否與普拉克索使用或其他影響因素相關(guān)。FDA稱將繼續(xù)與生產(chǎn)廠家合作，進(jìn)一步明確此風(fēng)險，并在獲取更多信息后及時向公眾更新信息。

一項由生產(chǎn)廠家在2008年向FDA提交并于2010年更新的對II期和III期普拉克索隨機(jī)、安慰劑對照、平行組臨床試驗的匯總分析中發(fā)現(xiàn)，與接受安慰劑的患者（n=4/2820）相比，接受普拉克索治療患者中新診斷的心力衰竭發(fā)生率更高（n=12/4157），但發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

為了評估普拉克索與心力衰竭之間的相關(guān)性，生產(chǎn)廠家使用英國綜合醫(yī)療實踐數(shù)據(jù)庫（GPRD）發(fā)起了一項流行病學(xué)研究2。這是一項在40-89歲的抗帕金森病藥物使用者中進(jìn)行的病例對照研究。該研究納入783個心力衰竭病例，并與7，454個對照病例相匹配。結(jié)果顯示，與未使用多巴胺激動劑相比，任何一種多巴胺激動劑的使用與心力衰竭風(fēng)險的增加具有統(tǒng)計學(xué)意義（風(fēng)險率RR=1.58；95%CI：1.26-1.96）。使用單個多巴胺激動劑與未使用特定藥物相比，使用普拉克索（RR=1.86；95% CI：1.21-2.85）和卡麥角林（RR=2.07；95% CI：1.39-3.07）與心力衰竭風(fēng)險增加的相關(guān)性具有統(tǒng)計學(xué)意義。

最近發(fā)表了第二項研究與多巴胺激動劑使用相關(guān)的心力衰竭風(fēng)險的流行病學(xué)研究結(jié)果3。該研究是在新開始使用多巴胺激動劑或左旋多巴的帕金森病患者巢式隊列中進(jìn)行的一項病例對照研究。研究者使用了來自4個以人群為基礎(chǔ)的歐洲數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)。共納入518個出現(xiàn)心力衰竭的病例，與38，641個對照病例相匹配。這項研究的結(jié)果未提示與使用左旋多巴相比，當(dāng)前使用麥角類多巴胺激動劑或當(dāng)前使用非麥角類多巴胺激動劑與心力衰竭風(fēng)險增加相關(guān)。但在單個非麥角類多巴胺激動劑中，與左旋多巴相比，僅當(dāng)前使用普拉克索與心力衰竭風(fēng)險增加相關(guān)（OR=1.61；95% CI：1.09-2.38）。心力衰竭風(fēng)險增加出現(xiàn)于開始治療后的前3個月內(nèi)（OR=3.06；95% CI;1.74-5.39）以及≥80歲的患者中（OR=3.30；95% CI：1.62-7.13）；在使用普拉克索時間超過3個月的患者中，心力衰竭風(fēng)險增加無統(tǒng)計學(xué)意義。

流行病學(xué)研究具有一些局限性。在GPRD研究中，研究的人群沒有限制在帕金森病診斷的基礎(chǔ)上，而是納入了使用抗帕金森病藥物的患者（即受試者為使用這些藥物的帕金森病、不寧腿綜合征、高催乳素血癥和未明病因的患者），這可能導(dǎo)致研究人群具有更強的異質(zhì)性。另一個重要的局限性在于使用醫(yī)學(xué)圖表回顧的心力衰竭病例很少2或沒有3。這兩項研究中病例組與對照組的伴有心血管風(fēng)險因素（如缺血性心臟病、慢性阻塞性肺病和心律失常病史）患者百分率均不平衡，病例組伴有心血管危險因素的患者多于較對照組。盡管兩份報告中均包含排除外周水腫患者的敏感性分析，在兩項研究中，外周水腫仍可導(dǎo)致心力衰竭的鑒別偏倚。普拉克索與外周水腫相關(guān)，這可能導(dǎo)致鑒別出的心力衰竭病例增加。在一般人群中，也可能存在老年患者（年齡≥80歲）心力衰竭風(fēng)險增加的潛在影響。

已發(fā)表的Mokhles等的研究結(jié)果3表明，心力衰竭風(fēng)險增加僅發(fā)生于開始治療后前3個月內(nèi)，這個結(jié)果很難解釋，因為一般認(rèn)為心力衰竭是慢性起病的。

FDA將繼續(xù)與生產(chǎn)廠家合作，進(jìn)一步明確普拉克索的心力衰竭風(fēng)險，并在獲取更多信息后及時向公眾更新信息。

FDA向醫(yī)生和患者強調(diào)，該局并未作出米拉帕增加心力衰竭風(fēng)險的結(jié)論，并將繼續(xù)評估這一安全性問題。FDA要求醫(yī)生在處方普拉克索時應(yīng)遵循藥品說明書中的建議，與患者討論米拉帕的益處和潛在風(fēng)險，指導(dǎo)患者，如在使用米拉帕期間發(fā)生心力衰竭癥狀應(yīng)尋求治療幫助。FDA告誡患者若無醫(yī)囑不要自行停用普拉克索；在使用米拉帕期間出現(xiàn)任何心力衰竭癥狀，如呼吸短促（運動時或靜息狀態(tài)下），足部、腳踝、下肢或腹部腫脹，疲倦和虛弱、心跳加快或不規(guī)則，胸痛，持續(xù)咳嗽或喘鳴伴咯白色或粉紅色帶血痰，應(yīng)聯(lián)系醫(yī)生就診。曾報告患者在使用米拉帕期間有踝部和/或足部腫脹而不伴有心力衰竭其他體征。

資料來源：國家食品藥品監(jiān)督管理總局