警惕阿德福韋酯的低磷血癥及骨軟化的風險

阿德福韋酯于2005年在我國上市，有片劑和膠囊兩種劑型，臨床上用于治療有乙型肝炎病毒活動復制證據，并伴有血清氨基酸轉移酶（ALT或AST）持續升高或肝臟組織學活動性病變的肝功能代償的成年慢性乙型肝炎患者。國家藥品不良反應監測數據庫分析提示，阿德福韋酯在長期使用后可引起低磷血癥及骨軟化。骨軟化主要是非礦化的骨樣組織增生，骨質軟化，而產生骨痛、骨畸形、骨折等一系列臨床癥狀和體征。

一、國家藥品不良反應監測數據庫情況

2004年1月1日至2014年6月30日，國家藥品不良反應監測據庫中有關阿德福韋酯的病例報告共計1268份，不良反應/事件累及系統主要為胃腸系統損害、皮膚及其附件損害、神經系統損害、全身心損害等。其中嚴重報告91份，占總報告數的7.18%。嚴重病例報告中主要不良反應表現為肌酸磷酸激酶升高、低磷血癥、腎功能異常、范可尼綜合征、骨軟化等。

國家藥品不良反應監測數據庫中共檢索到阿德福韋酯引起骨軟化的不良反應報告21份，首例骨軟化的病例是2011年4月報告的，大多數病例（18例）均在2012-2013年間收到。21例發生骨軟化的患者中，4例為女性，其余17例均為男性；患者平均年齡為53.15歲，最小年齡患者為29歲，最大年齡患者為69歲。不良反應均在說明書推薦治療劑量10mg/d時發生。不良反應除骨軟化外還表現為腎小管酸中毒、腎小管病變、范可尼綜合征、骨折等，并均伴有血磷降低。阿德福韋酯引起的骨軟化多在用藥3年后發生，用藥3-7年期間發生的病例數占80.95%，僅有1例發生在用藥2年半后，也有患者在用藥9年后發生。

21例患者中，有12例患者不良反應癥狀好轉，6例未好轉，1例有后遺癥，2例不詳。未好轉患者中，5例患者停用了阿德福韋酯并進行治療，截止上報時患者癥狀仍未好轉，另外一例患者仍繼續服用阿德福韋酯，同時應用相關藥物治療，截止上報時患者癥狀仍未好轉；1例報告有后遺癥的患者表現為活動受限，但服用相關藥物治療后骨痛癥狀已有所緩解。

典型病例：患者男，41歲，有家族肝病史。2007年7月開始服阿德福韋酯，10mg/日。2009年9月，患者無明顯誘因出現足跟、右側肋骨疼痛，當地醫院先后診斷為跟腱炎、肋軟骨炎，服用非甾體抗炎藥對癥治療。

2010年11月患者右側肋骨疼痛加重，血生化示：血磷0.51mmol/L，未引起重視，繼續服藥。2011年12月8日復查血生化：血磷0.37mmol/L，肌酐94.6umol/L，尿酸 68.8umol/L，β2微球蛋白0.34mg/dl，肝功能及肌酶指標均正常。

2012年1月10日，患者停用阿德福韋酯，改為口服恩替卡韋分散片。2012年2月14日復查血生化：磷0.76 mmol/L，肌酐96umol/L。但疼痛癥仍加重，且全身乏力，行走需扶杖。夜間平躺時疼痛加劇，疼痛發作時引起陣發性全身抽搐，患者痛苦難忍，大劑量服用鎮痛藥緩解癥狀。遵醫囑給予補磷、補鈣治療。

2012年3月19日，復查血生化：血磷0.71mmol/L，仍偏低，其余正常，但補磷治療后，患者自感體力明顯好轉，可以脫離支撐物緩慢步行200-300米距離，體重較用藥期間最低體重增加10公斤左右。2012年6月，在停用阿德福韋酯5個月后，患者可正常從事日常活動。

二、阿德福韋酯導致骨軟化的作用機理

阿德福韋酯對近端腎小管有直接的毒性作用，嚴重時可導致腎小管上皮細胞凋亡，使其重吸收功能下降、尿磷排泄增加，導致低磷血癥。磷對骨代謝有影響，磷酸鹽的減少會導致骨細胞結構和功能的異常，從而導致骨質軟化癥。腎小管酸中毒時腎小管不能正常交換氫離子，碳酸鹽喪失，引起低鈉、低鉀性酸中毒并伴有尿液堿化，亦可導致骨質軟化癥的發生。

三、建議

1、阿德福韋酯引起的骨軟化發生周期長，病程進展緩慢，多為長期用藥后發生，一般發生時間為3-5年，初期可能有血磷降低，如果不采取措施，可能會發展為骨軟化癥，主要表現為骨痛、行動困難、骨折等，臨床醫生應充分了解該藥物不良反應并及時識別，采取停藥或相關對癥治療等措施。患者使用阿德福韋酯時，應常規監測腎功能和血清磷。

2、相關生產企業應修改完善藥品說明書相關內容，加強藥品不良反應監測和臨床用藥安全的宣傳，確保產品安全性信息及時傳達給患者和醫生，以減少和防止嚴重藥品不良反應的發生。

阿德福韋酯治療引起低磷血癥及骨軟化風險的問答

1、阿德福韋酯是用來治療哪種疾病的？

阿德福韋酯在臨床上用于治療有乙型肝炎病毒活動復制證據，并伴有血清氨基酸轉移酶（ALT或AST）持續升高或肝臟組織學活動性病變的肝功能代償的成年慢性乙型肝炎患者。

2、骨軟化主要有什么癥狀？

骨軟化是以新近形成的骨基質礦化障礙為特點的一種骨骼疾病。其結果是導致非礦化的骨樣組織堆積、骨質軟化，從而產生骨痛、骨畸形、骨折等一系列臨床癥狀和體征。早期表現為腰酸腿痛、行走障礙、四肢無力、骨痛、體重減輕等。阿德福韋酯引起的骨軟化常伴有血磷降低。

3、阿德福韋酯引起的骨軟化有哪些特點？

阿德福韋酯引起的骨軟化發生周期長，病程進展緩慢，多為長期用藥后發生，一般發生時間為3-5年，初期可能有血磷降低，如果不采取措施，可能會發展為骨軟化，主要表現為骨痛、行動困難、骨折等。但如果醫生和患者能了解此不良反應并及時識別，采取停藥或相關對癥治療等措施，患者的預后良好。

4、阿德福韋酯引起的骨軟化的發病機理是什么？

阿德福韋酯對近端腎小管有直接的毒性作用，嚴重時可導致腎小管上皮細胞凋亡，使其重吸收功能下降、尿磷排泄增加，導致低磷酸血癥。磷對骨代謝有影響，磷酸鹽的減少會導致骨細胞結構和功能的異常，從而導致骨質軟化癥。腎小管酸中毒時腎小管不能正常交換氫離子，碳酸鹽喪失，引起低鈉、低鉀性酸中毒并伴有尿液堿化，亦可導致骨軟化癥的發生。

5、使用阿德福韋酯時需要注意些什么？

醫生應告知患者在服用阿德福韋酯時可能出現的低磷血癥及骨軟化，囑其定期監測腎功能和血清磷。如果出現血磷降低、腰酸腿痛、行走障礙、四肢無力、骨痛、骨折等癥狀，請及時就醫。