WHO通報(bào)決奈達(dá)隆的房室傳導(dǎo)阻滯風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)

在2014年第3期WHO藥品通訊中，WHO發(fā)布了關(guān)于決奈達(dá)隆與房室（AV）傳導(dǎo)阻滯信號(hào)的信息。決奈達(dá)隆是一種不含碘的胺碘酮類似物，其作用包括減慢竇性心律、延長PR間期以及輕度延長QTc間期而不影響QRS間期。決奈達(dá)隆400 mg每日兩次自2009年起已在美國、加拿大、澳大利亞、歐盟和其他國家獲批用于降低陣發(fā)性或持續(xù)性房顫（AF）或房撲（AFL）患者，以及近期發(fā)生AF / AFL及伴有相關(guān)心血管危險(xiǎn)因素患者心血管住院的風(fēng)險(xiǎn)1-3。

截止2013年9月20日，WHO全球個(gè)案安全性報(bào)告（ICSR）數(shù)據(jù)庫VigiBase TM共收到15份決奈達(dá)隆與AV傳導(dǎo)阻滯之間關(guān)聯(lián)的報(bào)告，其中13份ICSR中決奈達(dá)隆為唯一的可疑藥物，1份來自關(guān)于70例患者心電圖監(jiān)測結(jié)果的文獻(xiàn)。對于這些ICSR，盡管在6例患者中無法排除其他伴隨用藥的作用， 因果關(guān)系評(píng)估總體提示AV傳導(dǎo)阻滯的發(fā)生與決奈達(dá)隆之間存在可能的關(guān)聯(lián)。在采用檢索詞“決奈達(dá)隆和（AV傳導(dǎo)阻滯OR房室傳導(dǎo)阻滯）”檢索PubMed，未檢到已發(fā)表的病例或病例系列報(bào)告。標(biāo)簽產(chǎn)品信息未提到AV傳導(dǎo)阻滯為決奈達(dá)隆的不良反應(yīng)，僅在一份臨床試驗(yàn)發(fā)表物中專門將AV傳導(dǎo)阻滯報(bào)告為不良反應(yīng)。“AV傳導(dǎo)阻滯與決奈達(dá)隆”組合值得進(jìn)一步研究，應(yīng)將其視為一項(xiàng)信號(hào)。

VigiBase中的病例報(bào)告分析

截止2013年9月20日，WHO全球ICSR數(shù)據(jù)庫VigiBase TM共收到14份個(gè)案安全性報(bào)告（ICSR）和1份文獻(xiàn)數(shù)據(jù)中的ICSR 5。這些ICSR來自美國（8份）、德國（3份）、加拿大（1份）、以色列（1份）和西班牙（1份）。

14份ICSR中有10例女性和4例男性患者；10例患者報(bào)告了年齡，范圍從28歲至87歲，（7例患者> 65歲；4例患者75歲以上）；12例為“嚴(yán)重”，其中1例為致死性；14例中6例未報(bào)告AV傳導(dǎo)阻滯的程度，6例I度AV傳導(dǎo)阻滯，2例II度傳導(dǎo)阻滯；8例病例的決奈達(dá)隆劑量為400 mg每日兩次，2例為400 mg但未報(bào)告給藥頻率，4例劑量不詳；9例報(bào)告了停藥；4例結(jié)局 “痊愈”（2例在決奈達(dá)隆停藥次日恢復(fù)），1例“正在恢復(fù)”；

一例裝有起搏器的28歲女性在開始決奈達(dá)隆治療14天后由于II度AV傳導(dǎo)阻滯I型、完全性AV傳導(dǎo)阻滯和起搏器節(jié)律加快而就診，首先減小了決奈達(dá)隆的劑量，患者病情改善，在27天后停用決奈達(dá)隆，再用藥時(shí)未復(fù)發(fā)。在所有ICSR中，除1份外，決奈達(dá)隆均為可疑藥物；在10例中報(bào)告了伴隨用藥，在7例提到地高辛、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑和胺碘酮（1例）為既往伴隨用藥；在7例病例中，未報(bào)告發(fā)病時(shí)間；1例死亡病例由于患者死亡日期與使用日期的同一月內(nèi)，故可認(rèn)為發(fā)病時(shí)間小于1個(gè)月；在7例病例中報(bào)告的發(fā)病時(shí)間范圍是7天至1年零5個(gè)月。其中1例病例發(fā)病時(shí)間與使用時(shí)間不一致，無法判斷該病例中決奈達(dá)隆與AV阻滯之間存在可能的關(guān)聯(lián)。

來自文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的ICSR含有一項(xiàng)研究，在該研究中70例平均年齡67歲、NYHA分級(jí)I-III級(jí)、左心室射血分?jǐn)?shù)正常的房撲或陣發(fā)性或持續(xù)性房顫患者（男性35例，女性35例）在住院心電圖監(jiān)護(hù)下開始接受決奈達(dá)隆400 mg治療，每日兩次共3天5，4例患者出現(xiàn)了II度AV傳導(dǎo)阻滯、QT間期延長伴竇性心動(dòng)過緩（未說明AV傳導(dǎo)阻滯患者的例數(shù)），并需要中止決奈達(dá)隆治療，在其他4例患者中，由于未說明的副作用在4周隨訪期間內(nèi)中止了決奈達(dá)隆治療5。

文獻(xiàn)和標(biāo)簽

在EMA產(chǎn)品特征概要、2013年3月27日的FDA決奈達(dá)隆標(biāo)簽或Auspar（澳大利亞公眾評(píng)估報(bào)告）決奈達(dá)隆產(chǎn)品信息中均未提到房室傳導(dǎo)阻滯不良反應(yīng)1-3。

Auspar“臨床結(jié)果”一節(jié)中包含了6項(xiàng)安全性研究的安全性數(shù)據(jù)結(jié)果2，在研究DAFNE中，決奈達(dá)隆組中的2例患者（1%）出現(xiàn)了AV傳導(dǎo)阻滯（1200 mg組中1例患者，1600 mg組中1例患者），與之相比，安慰劑組中為2例患者（3%）；在ADONIS研究中，決奈達(dá)隆組6例死亡病例中的1例由III度AV傳導(dǎo)阻滯所致；在治療后心臟不良事件（TEAE）中未提到AV傳導(dǎo)阻滯；在ERATO、EURIDIS、ATHENA或DIONYSOS研究中未提到AV傳導(dǎo)阻滯不良反應(yīng)；在ERATO研究中，決奈達(dá)隆組更常發(fā)生PR間期延長2。

Auspar“臨床結(jié)果”一節(jié)還納入了生物利用度和生物等效性（BA / BE）以及藥代動(dòng)力學(xué)研究的安全性數(shù)據(jù)結(jié)果2。在包括332例健康志愿者的11項(xiàng)BA / BE、藥代動(dòng)力學(xué)和相互作用研究中，44例受試者在決奈達(dá)隆單藥療法（39例）或聯(lián)合普萘洛爾（1例）、地爾硫卓（1例）、雌激素（2例）和葡萄柚汁（1例）治療時(shí)發(fā)生了I度或II度AV傳導(dǎo)阻滯；1例AV傳導(dǎo)阻滯為嚴(yán)重不良事件（SAE），2例由于AV傳導(dǎo)阻滯而退出研究（1例為提到的嚴(yán)重不良事件）；導(dǎo)致AV傳導(dǎo)阻滯的劑量范圍為400 mg至2400 mg，但未全部說明。在5項(xiàng)研究中PR間期延長。

在www.clinicaltrials.gov網(wǎng)站上，有6項(xiàng)決奈達(dá)隆研究的結(jié)果。在HESTIA、ODYSSEUS或PALLAS研究中，未將AV傳導(dǎo)阻滯收載為嚴(yán)重不良事件或不良事件；在I期“健康受試者中達(dá)比加群酯與決奈達(dá)隆的藥物相互作用研究”（36例健康志愿者）中接受達(dá)比加群酯150 mg + 2小時(shí)后決奈達(dá)隆400 mg治療的1例受試者發(fā)生I度AV傳導(dǎo)阻滯不良事件；III期研究ATHENA中決奈達(dá)隆組的1例患者發(fā)生了完全性房室傳導(dǎo)阻滯（嚴(yán)重不良事件）；III期研究DIONYSOS中決奈達(dá)隆組無AV傳導(dǎo)阻滯，胺碘酮組的1例患者發(fā)生了II度AV傳導(dǎo)阻滯（嚴(yán)重不良事件）6。

此外，還檢索了關(guān)于奈達(dá)隆臨床試驗(yàn)結(jié)果的已發(fā)表文獻(xiàn)，但未開展系統(tǒng)評(píng)價(jià)。 EURIDIS和ADONIS試驗(yàn)7（828例患者接受決奈達(dá)隆治療，409例患者接受了安慰劑治療）在接受決奈達(dá)隆治療的22例患者（2.7%）和接受安慰劑治療的8例患者（2%）中發(fā)生了“心動(dòng)過緩或傳導(dǎo)阻滯”不良事件（p = 0.56）；在接受決奈達(dá)隆治療的8例患者（1%）和接受安慰劑治療的3例患者（0.7%）為嚴(yán)重不良事件（p = 1.0）。其中術(shù)語“任何心動(dòng)過緩或傳導(dǎo)阻滯事件”包括完全性AV傳導(dǎo)阻滯、竇性心動(dòng)過緩、I度AV傳導(dǎo)阻滯和結(jié)性心律失常。

ATHENA試驗(yàn)（2，301例患者接受了決奈達(dá)隆400 mg每日兩次，2，327例患者接受了安慰劑治療）未提到AV傳導(dǎo)阻滯為不良事件8，該研究強(qiáng)調(diào)在伴有更廣泛的心血管疾病并已接受確定的（二級(jí)）心血管預(yù)防藥物，即β受體阻滯劑、他汀類、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和抗血栓療法的患者亞組中，使用決奈達(dá)隆降低了死亡率和因心血管疾病引發(fā)的住院率。PALLAS試驗(yàn)結(jié)果中未提及AV傳導(dǎo)阻滯不良反應(yīng)。決奈達(dá)隆組有13例心律失常所致的死亡（2.5%），安慰劑組有4例死亡（0.8%），但未說明心律失常的類型10。三分之一的患者接受了地高辛治療，在該亞組中21%的決奈達(dá)隆患者，11%的安慰劑患者永久性提前中止治療，未說明原因10。

2011年發(fā)表的一篇綜述論文未提及AV傳導(dǎo)阻滯為決奈達(dá)隆的可能不良反應(yīng)，但提到?jīng)Q奈達(dá)隆減慢了心率并延長了AV結(jié)不應(yīng)期，因此可導(dǎo)致PR間期延長11。

討論

如前所述，對VigiBase TM中的ICSR進(jìn)行分析，因?yàn)閳?bào)告日期與藥物使用日期不一致，有1例病例無法判斷關(guān)聯(lián)性。在其余13份ICSR中的6份，在開始決奈達(dá)隆治療前給予了可能延長PR間期的伴隨藥物：地高辛（1例）、β受體阻滯劑（美托洛爾2例，比索洛爾1例，卡維地洛2例，阿替洛爾1例，吲哚洛爾1例）和鈣通道阻滯劑（樂卡地平）。另外，其中1例病例中胺碘酮為伴隨用藥（與地高辛聯(lián)用），對房室傳導(dǎo)可能存在協(xié)同效應(yīng)，I類或III類抗心律失常藥如胺碘酮與決奈達(dá)隆聯(lián)用是禁忌的。在所有這6例病例中，伴隨用藥在AV傳導(dǎo)阻滯中起到了協(xié)同效應(yīng)，但由于發(fā)生時(shí)間以及決奈達(dá)隆的藥效學(xué)特征，無法排除該藥物的作用。在2例病例中，伴隨用藥無導(dǎo)致AV傳導(dǎo)阻滯的潛在可能，在4例病例中（包括唯一的死亡病例），未報(bào)告伴隨用藥。

在所分析的13份ICSR中，9例患者（70%）為女性。值得注意的是，在健康受試者中實(shí)施的一項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)研究中，決奈達(dá)隆在老年女性中的血漿濃度升高，老年男性中的決奈達(dá)隆暴露與年輕男性相比大約增加了25%，老年女性與老年男性相比大約增加了50%，老年女性中決奈達(dá)隆的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與老年男性相比大約增加了60%。

II度和III度AV傳導(dǎo)阻滯在臨床試驗(yàn)EURIDIS 2， 7、ADONIS 2， 7、ATHENA 2， 6、DIONYSOS 2， 6和ERATO 2中為排除標(biāo)準(zhǔn)之一，除了裝有起搏器的患者以外，它們是決奈達(dá)隆治療的禁忌癥之一1-3。所有ICSR均未報(bào)告II度或III度AV傳導(dǎo)阻滯病史（2例裝有起搏器的患者，未提到起搏器的適應(yīng)癥和植入的詳細(xì)情況）。

結(jié)論

如前所述，由于生物學(xué)合理性、發(fā)生時(shí)間和停藥結(jié)果，對這13份ICSR的總體分析支持決奈達(dá)隆與AV傳導(dǎo)阻滯之間存在關(guān)聯(lián)，但伴隨用藥可能具有誘發(fā)或協(xié)同作用。在關(guān)于70例患者心電圖監(jiān)測結(jié)果的文獻(xiàn)中（盡管它未說明在決奈達(dá)隆治療后出現(xiàn)AV傳導(dǎo)阻滯的患者例數(shù)，也未詳細(xì)說明伴隨用藥或病理狀態(tài)），鑒于發(fā)生的時(shí)間，決奈達(dá)隆在AV傳導(dǎo)阻滯發(fā)作中所起的作用似乎是明確的。

在Pubmed中采用檢索詞“dronedarone AND （AV block OR atrioventricular block）”進(jìn)行檢索，未發(fā)現(xiàn)已發(fā)表的病例或病例系列。產(chǎn)品標(biāo)簽信息說明AV傳導(dǎo)下降是決奈達(dá)隆的電生理效應(yīng)之一，但未提到AV傳導(dǎo)阻滯為決奈達(dá)隆的不良反應(yīng)。在報(bào)告臨床試驗(yàn)結(jié)果的已發(fā)表論文中，提到了AV傳導(dǎo)阻滯為不良反應(yīng)。在www.clinicaltrials.gov中公布的研究結(jié)果（6項(xiàng)臨床試驗(yàn)）中的2項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)了AV傳導(dǎo)阻滯不良事件或嚴(yán)重不良事件。

按照WHO定義，信號(hào)為“有關(guān)某一不良反應(yīng)與某藥物之間可能存在因果關(guān)聯(lián)的報(bào)告信息，該關(guān)聯(lián)為此前未知或未完全證實(shí)的”。因此，從一方面講，在處方者告知中未提到AV傳導(dǎo)阻滯為決奈達(dá)隆的不良反應(yīng)，在III期臨床試驗(yàn)結(jié)果的發(fā)表物中也很少報(bào)告，從另一方面講，兩項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的信息以及對VigiBase中ICSR的分析提供了決奈達(dá)隆與AV傳導(dǎo)阻滯之間的可能關(guān)聯(lián)，應(yīng)將該組合視為一項(xiàng)信號(hào)，并值得進(jìn)一步研究。