藥監(jiān)總局：關(guān)注麥考酚類藥品的生殖毒性風(fēng)險(xiǎn)

近期，國(guó)家藥品食品監(jiān)督管理總局發(fā)布最新一期《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》，通報(bào)麥考酚類藥品的生殖毒性風(fēng)險(xiǎn)。

麥考酚類藥品是免疫抑制劑，主要與環(huán)孢素及皮質(zhì)類固醇合并使用，預(yù)防接受同種異體腎臟或肝臟移植患者發(fā)生急性排斥反應(yīng)。麥考酚類藥品主要包括麥考酚酸鈉和嗎替麥考酚酯。歐洲藥品管理局發(fā)布警示信息，提示在可選擇其他預(yù)防移植排斥的藥品時(shí)，妊娠婦女禁忌使用麥考酚類藥品。近期，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心對(duì)麥考酚類藥品進(jìn)行了安全性評(píng)估，認(rèn)為該類藥品存在生殖毒性風(fēng)險(xiǎn)。為使醫(yī)務(wù)人員、藥品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)企業(yè)以及公眾了解麥考酚類藥品的安全性問題，尤其是生殖毒性風(fēng)險(xiǎn)，特通報(bào)此類藥品。旨在提醒廣大醫(yī)務(wù)人員在選擇用藥時(shí)，進(jìn)行充分的風(fēng)險(xiǎn)/獲益評(píng)估，告知患者可能存在的用藥風(fēng)險(xiǎn)；生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)盡快完善藥品說明書安全性信息，加強(qiáng)藥品上市后安全性研究及不良反應(yīng)的跟蹤監(jiān)測(cè)工作，采取有效措施，降低嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)的發(fā)生，保障公眾的用藥安全。

關(guān)注麥考酚類藥品的生殖毒性風(fēng)險(xiǎn)

麥考酚類藥品為免疫抑制劑，主要與環(huán)孢素及皮質(zhì)類固醇合并使用，預(yù)防接受同種異體腎臟或肝臟移植患者發(fā)生急性排斥反應(yīng)。麥考酚類藥品主要包括麥考酚酸鈉和嗎替麥考酚酯。嗎替麥考酚酯是麥考酚酸的2-嗎啉基乙酯，與麥考酚酸發(fā)揮相同的免疫抑制作用。

麥考酚類藥品的生殖毒性風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)引起各國(guó)監(jiān)管部門的關(guān)注。近期，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心對(duì)該類藥品進(jìn)行了安全性評(píng)估，提示關(guān)注其生殖毒性風(fēng)險(xiǎn)。

一、麥考酚類藥品生殖毒性風(fēng)險(xiǎn)及相關(guān)證據(jù)

近期，歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布警示信息，提示在可選擇其它預(yù)防移植排斥的藥品時(shí)，妊娠婦女禁忌使用麥考酚類藥品，并在藥品說明書中更新了禁忌癥、風(fēng)險(xiǎn)控制建議等內(nèi)容。更新的產(chǎn)品信息強(qiáng)調(diào)了使用本藥的婦女和男性應(yīng)采取有效的避孕措施，在用藥前以及治療過程中根據(jù)需要進(jìn)行妊娠測(cè)試，以排除非計(jì)劃妊娠。

EMA對(duì)麥考酚類產(chǎn)品采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施是基于一項(xiàng)對(duì)嗎替麥考酚酯的評(píng)估報(bào)告。由于嗎替麥考酚酯口服或靜脈給藥后轉(zhuǎn)化為麥考酚酸，因此麥考酚酸鈉應(yīng)當(dāng)考慮與嗎替麥考酚酯產(chǎn)品相同的風(fēng)險(xiǎn)。

EMA在評(píng)估報(bào)告中指出，在暴露于嗎替麥考酚酯的婦女中，約45-49%的妊娠發(fā)生了自發(fā)性流產(chǎn)，與之相比，在接受其他免疫抑制劑治療的實(shí)體器官移植患者中的報(bào)告發(fā)生率為12-33%。母體妊娠期間暴露于嗎替麥考酚酯的胎兒中，報(bào)告的畸形發(fā)生率為23-27%，與之相比，在接受其他免疫抑制劑治療的移植患者中出生畸形發(fā)生率為4-5%，在總?cè)巳褐谐錾伟l(fā)生率為2-3%。與嗎替麥考酚酯相關(guān)的畸形包括耳、眼和顏面畸形，先天性心臟病包括間隔缺損，多指或并指，氣管食管畸形如食管閉鎖，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響如脊柱裂，以及腎臟畸形等。EMA已在藥品說明書中更新了禁忌癥、風(fēng)險(xiǎn)控制建議等內(nèi)容。更新的產(chǎn)品信息強(qiáng)調(diào)了使用本藥品的婦女和男性應(yīng)采取有效的避孕措施，在用藥前以及治療過程中根據(jù)需要進(jìn)行妊娠測(cè)試，以排除非計(jì)劃妊娠。

二、麥考酚類藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)情況

（一）我國(guó)藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)監(jiān)測(cè)情況

2004年1月1日至2016年3月31日間，國(guó)家藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)共收到2000余例含麥考酚類藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告，嚴(yán)重報(bào)告占49.6%，主要來源于生產(chǎn)企業(yè)收集的報(bào)告（62.14%）。涉及的不良反應(yīng)主要累及胃腸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、全身性損害、血液系統(tǒng)等?？赡芘c生殖毒性風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的個(gè)例報(bào)告有3例，其中2例為女性，不良反應(yīng)均表現(xiàn)為自然流產(chǎn)；1例為男性，涉及不良反應(yīng)表現(xiàn)為精液異常。

患者，女，31歲，因“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”于2009年6月起開始服用嗎替麥考酚酯膠囊500mg，同時(shí)服用甲潑尼龍片和硫酸羥氯喹片。服藥至2012年3月22日左右檢查發(fā)現(xiàn)懷孕38天，3月29日晨復(fù)查B超胚胎正常，3月29日下午出現(xiàn)陰道流血癥狀，3月30日患者發(fā)生自然流產(chǎn)。

另外，我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)及中文文獻(xiàn)資料均提示，麥考酚類藥品除了說明書推薦適應(yīng)癥外，尚有近15%的報(bào)告用藥原因?yàn)樾呐K移植、骨髓移植造血干細(xì)胞移植、肺移植、胰腎聯(lián)合移植、自身免疫性疾病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、IgA腎病、干燥綜合征等。因此，麥考酚類藥品在臨床存在超適應(yīng)癥使用的情況，會(huì)增加生殖毒性風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生。

（二）世界衛(wèi)生組織藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)監(jiān)測(cè)情況

截至2016年8月30日，以活性物質(zhì)Mycophenolic Acid（麥考酚酸）為檢索詞，世界衛(wèi)生組織（WHO）藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)（Vigibase）共有2.5萬余例報(bào)告。其中500余例為生殖毒性風(fēng)險(xiǎn)報(bào)告，共涉及不良反應(yīng)表現(xiàn)1000余例次，主要表現(xiàn)為流產(chǎn)（14.4%）、先天性異常（8.4%）、耳畸形（7.1%）、胃腸道畸形（4.1%）、生長(zhǎng)遲緩（3.0%）、心臟畸形（2.9%）、腭裂（2.8%）、眼畸形（2.4%）、室間隔缺損（2.2%）、畸形（2.2%）、胎兒死亡（2.2%）等。

三、關(guān)于使用麥考酚類藥品的相關(guān)建議

國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心對(duì)麥考酚類藥品進(jìn)行了安全性評(píng)價(jià)，認(rèn)為盡管含麥考酚類藥品的生殖毒性風(fēng)險(xiǎn)在我國(guó)病例數(shù)量較少，但其生殖毒性風(fēng)險(xiǎn)在國(guó)際上已經(jīng)得到確認(rèn)。結(jié)合該藥品在我國(guó)的使用現(xiàn)狀，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局建議：

（一）醫(yī)務(wù)人員根據(jù)麥考酚類藥品說明書推薦適應(yīng)癥使用該類產(chǎn)品。對(duì)于說明書推薦適應(yīng)癥之外的狼瘡性腎炎和其他免疫性疾病，鑒于目前尚無可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，建議醫(yī)務(wù)人員權(quán)衡該類藥品的風(fēng)險(xiǎn)獲益，規(guī)范臨床使用。

（二）生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)安全用藥宣傳，科學(xué)推介產(chǎn)品，及時(shí)將安全性信息的變更情況告知處方醫(yī)生；加強(qiáng)上市后研究，為臨床合理用藥提供依據(jù)；及時(shí)完善藥品說明書安全警示信息。