藥監總局：關注麥考酚類藥品的生殖毒性風險

近期，國家藥品食品監督管理總局發布最新一期《藥品不良反應信息通報》，通報麥考酚類藥品的生殖毒性風險。

麥考酚類藥品是免疫抑制劑，主要與環孢素及皮質類固醇合并使用，預防接受同種異體腎臟或肝臟移植患者發生急性排斥反應。麥考酚類藥品主要包括麥考酚酸鈉和嗎替麥考酚酯。歐洲藥品管理局發布警示信息，提示在可選擇其他預防移植排斥的藥品時，妊娠婦女禁忌使用麥考酚類藥品。近期，國家藥品不良反應監測中心對麥考酚類藥品進行了安全性評估，認為該類藥品存在生殖毒性風險。為使醫務人員、藥品生產經營企業以及公眾了解麥考酚類藥品的安全性問題，尤其是生殖毒性風險，特通報此類藥品。旨在提醒廣大醫務人員在選擇用藥時，進行充分的風險/獲益評估，告知患者可能存在的用藥風險；生產企業應盡快完善藥品說明書安全性信息，加強藥品上市后安全性研究及不良反應的跟蹤監測工作，采取有效措施，降低嚴重藥品不良反應的發生，保障公眾的用藥安全。

關注麥考酚類藥品的生殖毒性風險

麥考酚類藥品為免疫抑制劑，主要與環孢素及皮質類固醇合并使用，預防接受同種異體腎臟或肝臟移植患者發生急性排斥反應。麥考酚類藥品主要包括麥考酚酸鈉和嗎替麥考酚酯。嗎替麥考酚酯是麥考酚酸的2-嗎啉基乙酯，與麥考酚酸發揮相同的免疫抑制作用。

麥考酚類藥品的生殖毒性風險持續引起各國監管部門的關注。近期，國家藥品不良反應監測中心對該類藥品進行了安全性評估，提示關注其生殖毒性風險。

一、麥考酚類藥品生殖毒性風險及相關證據

近期，歐洲藥品管理局（EMA）發布警示信息，提示在可選擇其它預防移植排斥的藥品時，妊娠婦女禁忌使用麥考酚類藥品，并在藥品說明書中更新了禁忌癥、風險控制建議等內容。更新的產品信息強調了使用本藥的婦女和男性應采取有效的避孕措施，在用藥前以及治療過程中根據需要進行妊娠測試，以排除非計劃妊娠。

EMA對麥考酚類產品采取風險控制措施是基于一項對嗎替麥考酚酯的評估報告。由于嗎替麥考酚酯口服或靜脈給藥后轉化為麥考酚酸，因此麥考酚酸鈉應當考慮與嗎替麥考酚酯產品相同的風險。

EMA在評估報告中指出，在暴露于嗎替麥考酚酯的婦女中，約45-49%的妊娠發生了自發性流產，與之相比，在接受其他免疫抑制劑治療的實體器官移植患者中的報告發生率為12-33%。母體妊娠期間暴露于嗎替麥考酚酯的胎兒中，報告的畸形發生率為23-27%，與之相比，在接受其他免疫抑制劑治療的移植患者中出生畸形發生率為4-5%，在總人群中出生畸形發生率為2-3%。與嗎替麥考酚酯相關的畸形包括耳、眼和顏面畸形，先天性心臟病包括間隔缺損，多指或并指，氣管食管畸形如食管閉鎖，對神經系統的影響如脊柱裂，以及腎臟畸形等。EMA已在藥品說明書中更新了禁忌癥、風險控制建議等內容。更新的產品信息強調了使用本藥品的婦女和男性應采取有效的避孕措施，在用藥前以及治療過程中根據需要進行妊娠測試，以排除非計劃妊娠。

二、麥考酚類藥品不良反應監測情況

（一）我國藥品不良反應數據庫監測情況

2004年1月1日至2016年3月31日間，國家藥品不良反應病例報告數據庫共收到2000余例含麥考酚類藥品不良反應/事件報告，嚴重報告占49.6%，主要來源于生產企業收集的報告（62.14%）。涉及的不良反應主要累及胃腸系統、泌尿系統、呼吸系統、全身性損害、血液系統等。可能與生殖毒性風險相關的個例報告有3例，其中2例為女性，不良反應均表現為自然流產；1例為男性，涉及不良反應表現為精液異常。

患者，女，31歲，因“系統性紅斑狼瘡”于2009年6月起開始服用嗎替麥考酚酯膠囊500mg，同時服用甲潑尼龍片和硫酸羥氯喹片。服藥至2012年3月22日左右檢查發現懷孕38天，3月29日晨復查B超胚胎正常，3月29日下午出現陰道流血癥狀，3月30日患者發生自然流產。

另外，我國藥品不良反應監測數據及中文文獻資料均提示，麥考酚類藥品除了說明書推薦適應癥外，尚有近15%的報告用藥原因為心臟移植、骨髓移植造血干細胞移植、肺移植、胰腎聯合移植、自身免疫性疾病，包括系統性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、IgA腎病、干燥綜合征等。因此，麥考酚類藥品在臨床存在超適應癥使用的情況，會增加生殖毒性風險的發生。

（二）世界衛生組織藥品不良反應數據庫監測情況

截至2016年8月30日，以活性物質Mycophenolic Acid（麥考酚酸）為檢索詞，世界衛生組織（WHO）藥品不良反應病例報告數據庫（Vigibase）共有2.5萬余例報告。其中500余例為生殖毒性風險報告，共涉及不良反應表現1000余例次，主要表現為流產（14.4%）、先天性異常（8.4%）、耳畸形（7.1%）、胃腸道畸形（4.1%）、生長遲緩（3.0%）、心臟畸形（2.9%）、腭裂（2.8%）、眼畸形（2.4%）、室間隔缺損（2.2%）、畸形（2.2%）、胎兒死亡（2.2%）等。

三、關于使用麥考酚類藥品的相關建議

國家藥品不良反應監測中心對麥考酚類藥品進行了安全性評價，認為盡管含麥考酚類藥品的生殖毒性風險在我國病例數量較少，但其生殖毒性風險在國際上已經得到確認。結合該藥品在我國的使用現狀，國家食品藥品監督管理總局建議：

（一）醫務人員根據麥考酚類藥品說明書推薦適應癥使用該類產品。對于說明書推薦適應癥之外的狼瘡性腎炎和其他免疫性疾病，鑒于目前尚無可靠的循證醫學證據，建議醫務人員權衡該類藥品的風險獲益，規范臨床使用。

（二）生產企業應加強安全用藥宣傳，科學推介產品，及時將安全性信息的變更情況告知處方醫生；加強上市后研究，為臨床合理用藥提供依據；及時完善藥品說明書安全警示信息。