CFDA發布中藥生產工藝變更研究技術指導原則

為指導申請人對已上市中藥擬變更生產工藝開展研究9月11號，食藥監總局發布《已上市中藥生產工藝變更研究技術指導原則》，對《已上市中藥變更研究技術指導原則（一）》相關內容的補充和完善。在2011年11月16日，總局制定并引發《已上市中藥變更研究技術指導原則（一）》。

已上市中藥生產工藝變更研究技術指導原則

一、概述

本指導原則主要用于指導申請人對已上市中藥擬變更生產工藝開展研究，是對《已上市中藥變更研究技術指導原則（一）》相關內容的補充和完善。申請人應當根據生產工藝變更對藥品安全性、有效性和質量可控性可能產生的影響開展相應的研究。

已上市中藥的工藝變更包括：生產工藝路線、方法、參數等變更。中藥生產工藝變更可能涉及藥材前處理（包括藥材凈制、切制、炮炙、粉碎、滅菌等）、提取、分離純化、濃縮、干燥、制劑成型等工藝的變更。其變更可能只涉及上述某一環節，也可能涉及多個環節。

根據中藥的特點，以及變更對藥用物質基礎或藥物吸收利用的影響程度，工藝變更可分為三類：I 類變更屬于微小變更，其變更不會引起藥用物質基礎的改變，對藥物的吸收利用不會產生明顯影響；Ⅱ類變更屬于中度變更，其變更對藥用物質基礎或對藥物的吸收利用有影響，但變化不大；Ⅲ類變更屬于重大變更，其變更會引起藥用物質基礎的明顯改變，或對藥物的吸收利用可能產生明顯影響。無論何種類別的變更，都不應對藥品的安全性、有效性產生負面影響。分類的目的是便于申請人有針對性地確定變更研究內容，有效開展研究。但是，由于中藥的特殊性及工藝變更的復雜性，有時具體變更的類別界限可能不很清晰，需根據具體情況具體分析。

申請人作為變更研究的責任主體，需根據本指導原則的基本要求，以及藥品注冊管理的相關規定，結合產品的特點開展研究。本指導原則僅從技術評價角度闡述已上市中藥工藝變更在一般情況下應進行的相關研究。本指導原則所提及的各項研究的具體要求可參見相關指導原則。如果通過其他科學研究獲得充分的證據，證明工藝變更對藥品的安全性、有效性及質量可控性不會產生負面影響，可以不必完全按本指導原則的要求進行變更研究。

由于注射劑的特殊性，已上市注射劑的變更研究指導原則另行制定。

二、基本原則和要求

已上市中藥工藝變更研究一般應遵循以下原則：

（一）“必要、科學、合理”原則

已上市中藥生產工藝變更應體現變更的必要性、科學性、合理性。工藝變更的提出與研究是基于對擬變更工藝的了解，是以既往工藝研究階段以及實際生產過程中的研究和數據積累為基礎的。前期研究工作越系統、深入，生產過程中積累的數據越充分，對上市后的工藝變更研究越有幫助。如果在前期質量設計階段，有相關研究數據，可以作為后期工藝變更研究的依據。申請人應對其產品的研發和生產過程、產品的性質等有著全面和準確的了解，應當清楚變更的原因、變更的程度，并以“質量源于設計”的思路和理念開展生產工藝變更研究，發揮研究的主動性，研究建立全面、系統的質量風險管理體系。通過對變更前后產品質量、穩定性、生物學性質等方面的研究，對研究結果進行全面的分析、評估，說明變更的必要性、科學性和合理性。

生產工藝與生產設備密切相關。生產設備的選擇應符合生產工藝的要求。應樹立生產設備是為藥品質量服務的理念。充分考慮為適應生產設備而變更生產工藝的必要性及合理性。

（二）“安全、有效、質量可控”原則

中藥所含化學成份通常比較復雜，其質量的穩定均一需要通過生產全過程的質量控制來保證。中藥生產工藝的變更可能會引起物質基礎或藥物吸收利用的變化，從而對藥品安全性、有效性和質量可控性帶來影響。產品生產工藝發生變更后，申請人需針對變更對藥品安全性、有效性及其質量可控性的影響進行全面評估。應根據生產工藝變更的具體情況和變更的類別、制劑的性質，以及變更對產品質量的影響程度等綜合考慮設計研究內容。

對于成份復雜的中藥制劑而言，工藝變更對藥品質量的影響往往難以客觀評估。保持生產工藝與確證性臨床試驗用樣品的生產工藝一致，是保證上市藥品的質量與臨床試驗用樣品一致，進而保證藥品安全、有效的重要方法。工藝變更程度越大，上市藥品的藥用物質或其吸收利用與臨床試驗用樣品的差異可能越大，上市藥品的安全性、有效性可能受到的影響越大。

如果藥品標準不能較好反映藥品質量，僅依據藥品標準進行變更前后產品質量的對比研究難以評估變更的影響，應開展質量及藥品標準研究工作，提高藥品標準對藥品質量的可控性。中藥生產工藝變更研究應根據產品特點采用合適的檢測方法，如指紋圖譜（特征圖譜）、溶出度檢查、生物活性檢測等，進行樣品質量的對比研究，以反映變更前后產品質量的一致性。

對已上市中藥的生產工藝變更要充分考慮可能帶來的風險，任一環節的疏漏或缺失，均可能對藥品的安全、有效及質量控制產生不良影響，應加強系統研究和評估。

（三）研究用樣品的選擇

已上市中藥生產工藝變更的研究驗證一般應采用能夠代表生產實際情況的樣品，生產工藝有重大改變等的變更研究應采用生產規模樣品。變更前后藥品質量比較研究，一般采用變更前 3 批生產規模樣品和變更后 3 批樣品進行。變更后樣品穩定性試驗，一般采用 3 批樣品進行 3—6 個月加速試驗和長期穩定性考察，并與變更前 3 批生產規模樣品穩定性數據進行比較。

（四）關聯變更的研究

生產工藝與生產設備、藥用輔料、規格等密切相關，相互影響。生產工藝的某一項變更往往不是獨立發生的，可能涉及多種情況的變更。例如，制粒方式的變更可能同時伴隨藥液濃縮工藝、輔料及規格的變更等。為了敘述方便，本指導原則將一項變更伴隨或引發的其他變更稱之為關聯變更。

當生產工藝變更同時發生藥用輔料或生產設備等關聯變更的，應參照相應指導原則開展研究。如關聯變更的變更類型不同，總體上應按照技術要求較高的變更類型進行研究。

（五）涉及毒性藥材制劑的要求

對于處方涉及毒性藥材制劑的變更，應關注生產工藝變更對藥品安全性的影響，尤其應關注以下幾類制劑變更的安全性，開展相關研究。（1）涉及大毒（劇毒）藥材【注 1】的制劑；（2）涉及現代研究發現有嚴重毒性的藥材的制劑；（3）涉及有毒藥材【注 2】，且為兒科用藥、妊娠期和哺乳期婦女用藥的制劑；（4）涉及孕婦禁用或慎用的藥材，且功能主治為妊娠期和哺乳期婦女用藥的制劑。地方藥材標準中藥材的毒性大小分類不一致的，以毒性高的分類標準為依據。

三、中藥生產工藝變更分類

（一）總體考慮

本指導原則所列舉各類變更的具體情形是基于對中藥變更研究的一般考慮，僅供參考。生產企業應結合產品特點開展相應研究。研究對象不同，研究內容也可有所區別。如有效成份制劑等，成份相對清楚，可直接根據變更前后藥用物質及其吸收利用等的對比研究結果，確定變更類別。本指導原則中列舉的工藝變更情形主要適用于普通中藥制劑，對于處方涉及毒性藥材、生物活性強或安全窗較窄的中藥應根據實際情況進行相應研究。

對于本指導原則中劃分為Ⅱ類或Ⅲ類變更的，如果有充分的研究數據顯示變更對藥物的物質基礎以及吸收利用不會產生影響，則可按照Ⅰ類變更要求進行研究。對于本指導原則中劃分為Ⅰ類變更的，如果研究數據顯示變更對藥物的物質基礎或吸收利用可能產生影響，則應按照Ⅱ類或Ⅲ類變更要求進行研究。

（二）藥材前處理工藝變更分類

藥材的前處理是中藥生產的重要環節。藥材的前處理變更應考察對投料用飲片、后續中間體及藥品制劑質量的影響。

1、Ⅰ類變更

包括但不限于以下變更：

（1）不含熱敏性、揮發性成份的藥材變更粉碎的方法、設備等，但粉碎前后的粒度分布、粉碎得率等基本相同。

（2）變更提取用飲片的大小、形狀等，但對提取得率及藥用物質無明顯影響。

（3）多種藥材單獨粉碎變更為混合后粉碎，如單獨粉碎的出粉率均較高，且變更前后的出粉率、粒度等變化不大。

2、Ⅱ類變更

包括但不限于以下變更內容：

（1）含熱敏性、揮發性成份的藥材變更粉碎工藝，且受熱程度發生變化。

（2）藥材粉碎粒度由藥典中收載的一種粉末等級變更為藥典中收載的另一種粉末級別。

3、Ⅲ類變更

包括但不限于以下變更內容：

（1）變更飲片炮炙方法，如處方中法半夏變更為姜半夏。

（2）原藥材或原粉增加 60Co-γ射線輻照滅菌或微波滅菌。

（3）藥材粉碎的粒度由細粉變更為超微粉。

（三）提取純化工藝變更分類

本指導原則中的提取純化工藝除提取、純化外，還包括藥液的濃縮、干燥工藝。提取純化工藝直接影響中藥產品的物質基礎。提取純化工藝發生變更后，需全面分析工藝變更對藥物成份種類、含量及物料性質等的影響。當變更涉及關鍵工藝環節或主要工藝參數時應特別慎重。此外，提取溶劑用量的變更，一般按照Ⅲ類變更進行研究，若提供充分的研究數據證明其變化不大，可按Ⅱ類變更進行研究。

1、Ⅰ類變更

包括但不限于以下變更內容：

（1）藥液靜置、過濾改為離心（或離心改為藥液靜置、過濾），且藥液中的固形物及指標成份含量不變。

（2）不含揮發性成份、熱敏性成份的提取液，在濃縮方法、參數及受熱程度不變的前提下，由“多次提取的提取液合并濃縮”變更為“每次提取液直接濃縮，在濃縮罐中混合”，或由“每次提取液直接濃縮，在濃縮罐中混合”變更為“多次提取的提取液合并濃縮”。

（3）不含揮發性成份、熱敏性成份的藥液縮短濃縮干燥的受熱時間或降低受熱溫度。

（4）不含揮發性成份、熱敏性成份的幾種浸膏（包括藥粉與浸膏），由“幾種浸膏共同干燥（包括藥粉加入浸膏中共同干燥）”變更為“分別干燥”，或由“幾種浸膏分別干燥”變更為“共同干燥（包括藥粉加入浸膏中共同干燥）”。

（5）因生產設備、規模的改變而引起液體物料靜置存放的溫度、時間的變更，或濃縮、干燥所需時間等參數發生變更。

（6）在其他工藝參數不變的情況下，變更醇沉或水沉的時間，但醇沉或水沉上清液的相對密度、固形物及指標成份含量等不變。

2、Ⅱ類變更

包括但不限于以下變更內容：

（1）含揮發性成份、熱敏性成份的浸膏等物料變更受熱溫度或受熱時間等。

3、Ⅲ類變更

包括但不限于以下變更內容：

（1）工藝路線改變，比如：

①飲片合并提取與分開提取的改變。

②提取溶媒種類的改變。

③揮發油提取變更為不提取揮發油。

④增加水沉（或醇沉）工序等。

⑤刪除提取或純化工序中的步驟。

（2）工藝方法改變，比如：

①提取方式的變更，如傳統提取工藝變更為超聲波提取或動態連續提取、煎煮提取變更為溫浸提取、熱回流提取變更為逆流提取、滲漉工藝變更為連續熱回流提取或靜態提取、揮發油提取工藝變更為超臨界萃取工藝或芳香水提取工藝等。

②純化方法的變更，如由醇沉變更為沉淀劑、澄清劑或膜分離純化，萃取工藝變更為大孔吸附樹脂、離子交換或硅膠等純化工藝。

（3）工藝參數改變，比如：

①變更提取的溶媒濃度、次數、溫度或時間。

②變更醇沉 / 水沉工藝的主要工藝參數，如醇沉 / 水沉前藥液相對密度、醇沉含醇量 / 水沉加水量、醇沉 / 水沉溫度等。

③變更純化工藝用澄清劑種類，如殼聚糖改為 ZTC1+ 1 澄清劑。

④變更柱層析純化工藝的主要工藝參數，如柱填料種類和型號、填料用量與上樣量的比例、洗脫溶媒種類及用量、洗脫液 pH 值、洗脫終點等。

⑤變更超臨界萃取工藝主要工藝參數，如萃取壓力、萃取溫度、萃取時間、流速、分離釜壓力、分離釜溫度等。

（四）成型工藝變更分類

成型工藝對中藥制劑的質量、藥物成份的吸收利用及制劑穩定性等具有重要影響。中藥成型工藝變更主要包括變更制劑的生產方法、工藝參數等。成型工藝變更往往還關聯輔料變更（來源、型號、級別、用量、種類等）及生產設備變更等。

1、Ⅰ類變更

包括但不限于以下變更內容：

（1）不含揮發性成份、熱敏性成份的中藥變更干燥工藝，縮短受熱時間或降低受熱溫度，如常溫干燥變更為減壓干燥、流化床干燥。

（2）口服固體制劑成型過程中原輔料的加入順序發生變更。

（3）變更混合工藝步驟中混合設備類型及參數，混合均勻度符合要求。

（4）縮短制粒工藝的受熱時間或降低受熱溫度，如濕法制粒、一步制粒、干法制粒之間的變更。

（5）變更濕法制粒工藝中粘合劑乙醇溶液的濃度。

（6）增加藥液普通過濾工序，或者變更藥液普通過濾的濾材材質、孔徑及過濾次數等，且相關檢測及固形物、指標成份含量等不變。

（7）揮發油的處理由噴入變更為β- 環糊精包合后加入。

（8）丸劑制丸方法的改變，如泛制法、擠出滾圓法、壓制法等的改變，或由手工泛丸變更為機器制丸。

（9）丸劑、膠囊劑、片劑增加拋光工序。片劑包衣由包糖衣工藝變更為包胃溶型薄膜衣工藝。

（10）膠囊劑填充工藝變更，如由粉末填充改為制粒后填充。

（11）不含揮發性、熱敏性成份的口服液體制劑，由濕熱滅菌變更為終端無菌灌裝工藝，或增加濕熱滅菌工序。

（12）滴丸滴制過程中變更加料順序，降低配料溫度、滴制溫度、冷凝液溫度，變更滴距。

（13）包裝工序中增加填充惰性氣體步驟。

2、Ⅱ類變更

包括但不限于以下變更內容：

（1）含熱敏性成份的口服液體制劑，由濕熱滅菌變更為終端無菌灌裝工藝；或增加濕熱滅菌工序。

（2）含揮發性成份、熱敏性成份的中藥變更干燥工藝的。

（3）藥液的普通過濾工藝變更為超濾工藝。

3、Ⅲ類變更

包括但不限于以下變更內容：

（1）常壓 / 減壓干燥改為微波干燥等特殊干燥方法。

（2）對藥物吸收利用等有明顯影響的成型工藝方法的改變。

四、中藥生產工藝變更研究及申報資料要求

（一）Ⅰ類變更研究及申報資料要求

1、品種概述

（1）申報品種獲準上市的信息，包括規格、批準文號、批準時間、執行標準、有效期，以及歷次補充申請及最近一次再注冊的情況等內容。

（2）簡述變更事項

若非首次申報且未被批準，應簡述未獲批準的原因。如在工藝變更的同時有關聯變更，應說明關聯變更的情況。

2、變更內容及變更理由

以文字描述的方式說明變更前、后生產工藝過程。以文字描述或列表的方式提供各步驟的主要變化（包括批量、設備、生產方式方法、工藝參數、輔料種類及用量等的變化）及原因。應同時說明關聯變更的具體事項和理由，提供制劑處方、藥品規格等信息，明確說明制劑處方、藥品規格是否發生變更。

3、生產工藝變更研究

（1）變更的合理性評價和風險分析

基于具體問題具體分析的原則對變更內容進行風險分析。分析變更對藥品質量的影響，確定變更的合理性和變更風險。

（2）變更研究

①生產工藝

完整描述變更后的生產工藝及主要工藝參數。

②工藝研究

結合變更情況，簡述生產工藝的選擇依據和優化過程。列出相應的工藝步驟及主要工藝參數控制范圍，并提供詳細的工藝路線、工藝方法、工藝參數界定，或輔料種類和用量篩選的研究資料。如果涉及中間體質控的變更，應列出相關中間體的控制標準。涉及輔料變更的，應列出輔料的來源、級別、質量標準，重點列出變更后新增輔料的詳細信息；對于特殊的輔料，應說明安全應用限度及其依據。

③生產工藝驗證和中試生產數據

結合變更情況，簡述生產工藝驗證情況。如果僅涉及到生產工藝的局部變更，可重點對變更內容進行研究和驗證；如果涉及到生產工藝的整體變更，應對完整的生產工藝進行研究和驗證。

提供 3 批能夠代表生產實際情況的中試研究數據，包括批號、投料量、半成品量、輔料量、成品量、成品率等。

（3）藥品標準和質量研究

①藥品標準

提供藥品藥品標準草案及起草說明，說明各質控項目設定的考慮，總結分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據，未納入標準項目的考慮及確定依據，說明此次有無因生產工藝變更所導致的關聯變更項目。

對原執行標準 / 擬定標準是否符合現行技術要求進行評價，如不符合現行要求應進行系統的方法學研究和標準修訂。

②質量研究

提供質量研究工作的試驗資料及文獻資料，應包括藥品標準變更項目的方法學研究和驗證研究資料、未列入藥品標準項目的方法學研究和驗證研究資料等。應對進行的驗證工作能否支持檢測方法的可行性進行自我評價。

③質量對比研究

一般情況下，應提供變更所涉及的生產工序質量控制指標的比較研究資料，以及擬變更工藝樣品與原生產工藝樣品藥品標準中質量控制指標的比較研究資料。必要時，還應根據變更具體情況、劑型特性和藥物性質，視情況增加適當的檢測項目（如指紋圖譜、溶出度、生物活性檢測等），以全面反映工藝變更前后樣品質量的一致性。

（4）批檢驗報告

提供三個連續批次的檢驗報告，應提供樣品的批號、生產時間、地點、批量等信息。并給出變更前三批樣品的數據資料，對關鍵指標進行列表對比。

（5）穩定性研究

一般應對 3 批變更后樣品進行 3—6 個月加速及長期留樣考察，以文字或列表的方式提供與變更前樣品的穩定性比較研究情況。對關鍵項目，如含量等，應列出具體檢測數據，比較其變化趨勢。

提供變更后樣品的內包裝材料、貯藏條件、有效期，并結合變更后樣品的穩定性研究情況、變更前后樣品的穩定性比較研究情況、已上市產品的貯藏條件和有效期等，說明變更后樣品的內包裝材料、貯藏條件、有效期的確定依據。

（二）Ⅱ類變更研究及申報資料要求

此類變更，除上述Ⅰ類變更相關工作外，還應進行以下工作：

1、根據需要提供藥理毒理試驗資料。

2、臨床試驗或生物等效性研究比較資料。

（三）Ⅲ類變更研究及申報資料要求

此類變更一般需進行全面的研究和驗證工作，研究工作可按照本要求總體考慮中闡述的基本思路和方法進行，除上述Ⅰ類變更相關工作外，尚需根據需要進行以下工作以證明變更對藥品質量不會產生負面影響，包括：

1、相關的藥理毒理試驗研究。

2、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗或生物等效性研究。

注 1：大毒藥材是指國務院《醫療用毒性藥品管理辦法》（1988 年）公布的 28 種毒性藥材和國家及地方藥材標準中標注為大毒（或劇毒）的藥材。

注 2：有毒藥材是指國家及地方藥材標準中標注為有毒的藥材。