首個骨髓瘤新靶點藥進入中國開發

2019-08-26 08:59:42 家庭醫生在線

近日，評估核輸出抑制劑Xpovio（selinexor）治療多重難治性多發性骨髓瘤IIb期臨床研究STORM的結果已發表于醫學頂級期刊《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）。Xpovio于今年7月初獲得FDA加速批準，聯合地塞米松，用于既往接受過至少4種療法且對至少2種蛋白酶體抑制劑、至少2種免疫抑制劑、一種抗CD38單克隆抗體難治的復發難治多發性骨髓瘤患者。

值得一提的是，Xpovio是首個也是唯一一個獲FDA批準的核輸出抑制劑，同時是首個也是唯一一個獲FDA批準用于對蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑和抗CD38單抗均難治的多發性骨髓瘤患者的處方藥。此外，Xpovio也是自2015年以來首次針對骨髓瘤新靶點（XPO1）的批準藥物。

該批準基于IIb期STORM研究的緩解率數據加速批準。目前，Karyopharm正在開展隨機III期BOSTON研究，評估selinexor與硼替佐米及低劑量地塞米松聯合治療方案，該研究將作為確認性研究。FDA的加速批準項目旨在加速批準治療嚴重疾病及可填補重大未滿足醫療需求的藥物。

STORM是一項國際性、多中心、單組研究，評估了selinexor聯合低劑量地塞米松的療效和安全性。該研究入組了122例既往已接受過三種或多種抗骨髓瘤治療方案（包括烷化劑、糖皮質激素、硼替佐米、卡非佐米、來那度胺、泊馬度胺、抗CD38單抗）并且其骨髓瘤對糖皮質激素、蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑、抗CD38蛋白及最后一種療法難治。研究中，患者接受selinexor（80mg，口服，每周2次）聯合低劑量地塞米松（20mg，每周2次）治療，直至疾病進展、死亡或不可接受的毒性。

結果顯示，研究達到主要終點：總緩解率26%（95%CI：19-35），包括2例（2%）嚴格完全緩解（sCR）、6例（5%）非常好的部分緩解（VGPR）和24例（20%）部分緩解（PR）。2例接受CAR-T療法后病情復發的患者均獲得部分緩解（PR）。根據IMWG標準，16例（13%）獲得輕微反應（minimal response，MR），48例（39%）病情穩定（SD）。達到部分或更好緩解中位時間4.1周，臨床受益率（≥輕微反應）39%（95%CI：31-49）。所有緩解均經過獨立審查委員會裁決。緩解的中位持續時間4.4個月（95%CI：3.7-10.8）、無進展生存期3.7個月（95%CI：3.0-5.3）、總生存期8.6個月（95%CI：6.2-11.3）。在獲得臨床受益（≥輕微反應）的39%患者中，中位OS為15.6個月，而在疾病進展或反應不可評估的患者中，中位OS僅為1.7個月（p<0.0001）。

需要指出的是，NEJM上描述的患者群體并不代表構成Xpovio獲得FDA加速批準基礎的患者群體。Xpovio的批準基于對硼替佐米、卡非佐米、來那度胺、泊馬度胺和daratumumab難治性疾病的83例患者開展的一項預先指定的亞組分析的療效和安全性。該亞組中，Xpovio聯合低劑量地塞米松方案具有更大的受益風險比，觀察到的總緩解率為25.3%，達到首次緩解的中位時間為4周、緩解持續時間為3.8個月。

Xpovio的活性藥物成分為selinexor，這是一種首創、口服、選擇性核輸出抑制劑化合物，通過結合并抑制核輸出蛋白XPO1發揮作用，導致腫瘤抑制蛋白在細胞核內積累，這將重新啟動并放大它們的腫瘤抑制功能，導致癌細胞選擇性凋亡，同時不會對正常細胞造成顯著影響。

目前，Karyopharm正在多個中后期臨床研究中評估selinexor治療一系列血液系統惡性腫瘤和實體瘤的潛力，包括多發性骨髓瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、脂肪肉瘤（SEAL研究）、子宮內膜癌、復發性膠質母細胞瘤。

值得一提的是，2018年8月，德琪醫藥與Karyopharm Therapeutics達成戰略合作，共同開發4款口服創新藥物，包括3款SINE XPO1拮抗劑Xpovio、eltanexor、verdinexor和一款PAK4和NAMPT雙靶點抑制劑KPT-9274。2019年1月，ATG-010（Xpovio）治療難治復發多發性骨髓瘤在中國獲批臨床批件，該藥也是中國市場開發用于多發性骨髓瘤的首個選擇性核輸出抑制劑。