多發性骨髓瘤新藥物方案

2019-09-23 08:58:15 家庭醫生在線

近日，評估Kyprolis（carfilzomib，卡非佐米）與地塞米松及Darzalex（daratumumab）三藥方案（KdD）治療復發性或難治性多發性骨髓瘤（R/R MM）的III期臨床研究CANDOR（NCT03158688）達到了主要終點。值得一提的是，這是首個將兩種關鍵作用機制的藥物Kyprolis（蛋白酶體抑制劑）和Darzalex（抗CD38單抗）進行聯合用藥治療多發性骨髓瘤的III期研究。

研究入組了466例既往已接受1-3種療法的R/R MM患者，評估了KdD方案相對于Kyprolis與地塞米松二藥方案（Kd）的療效和安全性。研究中，第一組患者接受Kyprolis（每周2次56mg/m2）和地塞米松及Darzalex治療，第二組（對照組）接受Kyprolis（每周2次56mg/m2）和地塞米松治療，所有患者接受治療直至疾病進展。研究主要終點是無進展生存期（PFS），次要終點包括總緩解率（ORR）、微小殘留病、總生存期（OS）。PFS定義為隨機化時間直至疾病進展或全因死亡。

結果顯示，研究達到了PFS主要終點：與Kd治療組相比，KdD治療組疾病進展或死亡風險顯著降低了37%（HR=0.630；95%CI：0.464，0.854；p=0.0014）。Kd治療組中位PFS為15.8個月，而KdD治療組中位PFS在數據截止日期時尚未達到。安全性方面，三藥方案KdD的不良反應發生率高于二藥方案Kd。觀察到的不良事件類型與單個藥物已知的安全性特征一致。KdD治療組最常報告的治療引起的不良事件（≥20%）為血小板減少、貧血、腹瀉、高血壓、上呼吸道感染、疲勞和呼吸困難。

多發性骨髓瘤（MM）是一種無法治愈的血液系統惡性腫瘤，特征為緩解和復發反復循環。該病是一種罕見的極具侵襲性疾病，約占所有癌癥類型的1%。在全球范圍內，每年約16萬人診斷為MM，每年死亡10.6萬人。蛋白酶體在細胞功能和生長過程中發揮重要作用，可降解受損或不再需要的蛋白質。Kyprolis是一種靜脈給藥的不可逆蛋白酶體抑制劑，已被證明能夠阻斷蛋白酶體，導致蛋白質在細胞內過量聚集。在一些細胞中，Kyprolis可引起細胞死亡，尤其是多發性骨髓瘤細胞，這是由于這類細胞更可能含有較高量的異常蛋白質。

Kyprolis自2012年首次批準以來，全球約有13萬例患者接受了治療。在美國，Keytruda已批準的適應癥為：（1）聯合地塞米松、或聯合地塞米松+來那度胺，治療既往已接受過1-3種療法的復發性或難治性多發性骨髓瘤（R/R MM）患者；（2）作為一種單藥療法，用于既往接受過一種或更多種療法的的R/R MM患者。

Darzalex是全球獲批的首個CD38介導性、溶細胞性抗體藥物，具有廣譜殺傷活性，可靶向結合多發性骨髓瘤及多種實體瘤細胞表面高度表達的跨膜胞外酶CD38分子，通過多種免疫介導的作用機制誘導腫瘤細胞的快速死亡，包括互補依賴性細胞毒作用（CDC）、抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（ADCC）和抗體依賴性細胞吞噬作用（ADCP）以及通過細胞凋亡（apoptosis）。此外，Darzalex也已被證明能夠靶向腫瘤微環境中的免疫抑制細胞從而表現出免疫調節活性。

。