淋巴瘤新藥在美申請上市

近日，美國食品和藥物管理局收到新藥申請，申請口服、每日一次的、磷酸肌醇-3-激酶δ（PI3Kδ）和CK1-ε雙效抑制劑umbralisib（TGR-1202），用于先前已接受治療的邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）和濾泡性淋巴瘤（FL）患者。經(jīng)過審批，MZL和FL適應(yīng)癥提交單份DNA是可以接受的。此前，新藥申請已授予umbralisib治療MZL的孤兒藥資格和突破性藥物資格。該公司預(yù)計(jì)，將在2020年上半年完成新藥的滾動提交。

TG Therapeutics執(zhí)行主席兼首席執(zhí)行官M(fèi)ichael S.Weiss表示：“我們非常高興啟動提交umbralisib的新藥申請，并收到了FDA的指導(dǎo)，將MZL和FL納入單一NDA。這對我們來說是一個(gè)極為重要的里程碑，因?yàn)樗刮覀兏咏跒橹敖邮苓^治療的MZL和FL患者群體提供一種新的治療選擇。我要感謝參與這些重要試驗(yàn)并幫助推進(jìn)umbrasib的患者及其家人以及研究團(tuán)隊(duì)，以及TG團(tuán)隊(duì)為啟動本次NDA提交而不懈努力。這是一個(gè)有影響的2020年的開始，因?yàn)槲覀兤诖鳸NITY-CLL試驗(yàn)和多發(fā)性硬化癥ULTIMATE I&II試驗(yàn)的III期數(shù)據(jù)，以及基于這些數(shù)據(jù)的潛在監(jiān)管提交。”

此次NDA提交，基于評估umbralisib單藥IIb期注冊指導(dǎo)臨床研究（UNITY-NHL）MZL隊(duì)列和FL隊(duì)列的數(shù)據(jù)。這是一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽研究，MZL隊(duì)列旨在評估umbralisib單藥治療MZL患者，這些患者之前至少接受過一種抗CD20方案；FL隊(duì)列旨在評估umbralisib單藥治療FL患者，這些患者之前接受過至少兩種治療方案，包括抗CD20方案和烷基化制劑；2個(gè)隊(duì)列的主要終點(diǎn)均為獨(dú)立中央審查委員會（IRC）評估的確定的總緩解率（ORR）。

2019年4月，在美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會上公布的MZL隊(duì)列數(shù)據(jù)顯示，在既往已接受至少一種抗CD20療法的復(fù)發(fā)性或難治性MZL患者中，umbralisib單藥治療的總緩解率（ORR）為52%，其中完全緩解率（CR）為19%、部分緩解率（PR）為33%，疾病穩(wěn)定率（SD）為36%。中位隨訪12.5個(gè)月時(shí)，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）尚未達(dá)到。額外的療效數(shù)據(jù)包括：臨床受益率88%、86%的患者腫瘤負(fù)擔(dān)減少、治療至緩解的中位時(shí)間為2.7個(gè)月、12個(gè)月無進(jìn)展生存率為66%、中位無進(jìn)展生存期尚未達(dá)到。研究中，umbralisib的耐受性和安全性良好。

umbralisib是一種口服、每日一次的PI3Kδ和CK1-ε雙效抑制劑，這可能使其克服第一代PI3Kδ抑制劑相關(guān)的某些耐受性問題。磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）是一類參與細(xì)胞增殖和存活、細(xì)胞分化、細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸和免疫等多種細(xì)胞功能的酶。PI3K有四種亞型（α、β、δ和γ），其中δ亞型在造血來源的細(xì)胞中強(qiáng)烈表達(dá)，常與B細(xì)胞相關(guān)淋巴瘤有關(guān)。

umbrasib對PI3K的δ亞型具有納米摩爾效力，并且對α、β、γ亞型具有高選擇性。umbralisib還獨(dú)特地抑制酪蛋白激酶1-ε（CK1-ε），這可能具有直接的抗癌作用，也可能調(diào)節(jié)先前PI3K抑制劑中觀察到的與免疫介導(dǎo)不良事件相關(guān)的T細(xì)胞活性。

當(dāng)前已批準(zhǔn)的PI3Kδ抑制劑與自身免疫介導(dǎo)的毒性有關(guān)，如肝毒性、肺毒性和結(jié)腸炎。與已批準(zhǔn)的PI3K抑制劑相比，umbralisib的特異性差異、其對CK1-ε的獨(dú)特抑制作用以及其獨(dú)特和專利的化學(xué)結(jié)構(gòu)可能會在PI3K抑制劑類中具有差異化特征。

umbralisib已在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的臨床前模型和臨床研究中證明了其活性。目前，在CLL和NHL患者中開展的IIb期和III期試驗(yàn)正在繼續(xù)評估umbralisib的治療潛力。

除了umbralisib之外，TG公司也正在開發(fā)一款單抗藥物ublituximab（TG-1101），這是一種糖工程化嵌合IgG1單克隆抗體，靶向CD20，目前處于III期臨床開發(fā)，評估治療癌癥（慢性淋巴細(xì)胞白血病[CLL]、非霍奇金淋巴瘤[NHL]）和非癌癥（多發(fā)性骨髓瘤[MM]）適應(yīng)癥。此外，TG公司還有多款資產(chǎn)進(jìn)入了I期臨床，包括PD-L1單抗TG-1501、共價(jià)結(jié)合布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑TG-1701等。