徐瑞華團(tuán)隊(duì)全球首發(fā)Claudin 18.2 ADC新藥臨床研究結(jié)果

2025年1月6日，中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際權(quán)威腫瘤學(xué)期刊《柳葉刀腫瘤》（The Lancet Oncology）上公布了一項(xiàng)具有里程碑意義的臨床研究：靶向Claudin 18.2的抗體偶聯(lián)藥物（CMG901）治療晚期胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌患者的I期臨床試驗(yàn)結(jié)果。作為全球首個(gè)針對(duì)Claudin 18.2靶點(diǎn)的抗體偶聯(lián)藥物臨床研究報(bào)道，國(guó)內(nèi)原研的CMG901在晚期胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌患者中患者中展現(xiàn)的良好安全性與顯著療效，標(biāo)志著中國(guó)在抗腫瘤新藥研發(fā)領(lǐng)域取得了又一重大突破。

繼化療、靶向和免疫時(shí)代之后，抗體偶聯(lián)藥物（ADC）開啟了抗腫瘤治療的新篇章，通過(guò)將高活性細(xì)胞毒素與抗體結(jié)合，實(shí)現(xiàn)了對(duì)腫瘤細(xì)胞的精準(zhǔn)打擊，同時(shí)最大限度地減少了對(duì)正常細(xì)胞的影響。全球范圍內(nèi)已有多種ADC藥物獲得批準(zhǔn)上市，而CMG901（AZD0901）作為一種潛在的全球首創(chuàng)、靶向Claudin 18.2的ADC，通過(guò)其獨(dú)特的鏈接體與單甲基奧瑞他汀E（MMAE）的結(jié)合，展現(xiàn)了其在臨床前研究中的卓越效果。CMG901能夠特異性地與細(xì)胞表面的Claudin18.2結(jié)合，并通過(guò)直接細(xì)胞毒性、抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）、補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性（CDC）以及旁觀者殺傷效應(yīng)來(lái)消滅腫瘤細(xì)胞。

徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)在全球范圍內(nèi)首次發(fā)表靶向Claudin 18.2的ADC藥物的I期臨床研究結(jié)果，這一成果不僅為CMG901的國(guó)際認(rèn)可奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，也使其成功授權(quán)給國(guó)外知名藥企，并成為全球首批進(jìn)入III期臨床研究的Claudin 18.2ADC藥物。這一成就不僅是“中國(guó)學(xué)者+國(guó)產(chǎn)新藥”在抗腫瘤新藥研發(fā)領(lǐng)域的又一突破，也在中國(guó)新藥研發(fā)史上具有里程碑式的意義。

CMG901研究開啟胃癌治療新篇章

胃癌，這一在全球癌癥中死亡率和發(fā)病率均居高不下的惡性腫瘤，往往在發(fā)現(xiàn)時(shí)已進(jìn)入晚期，其5年總生存率大約只有30%。Claudin 18.2在胃癌、食管癌、胰腺癌等多種惡性腫瘤中呈現(xiàn)高特異性表達(dá)，因此成為胃癌靶向治療的理想靶點(diǎn)。

2020年12月24日至2023年2月23日期間，研究共納入27例晚期實(shí)體瘤患者（其中13例為胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌，14例為胰腺癌）進(jìn)行劑量遞增階段的研究，以及107名晚期胃癌或胃食管連接部癌患者進(jìn)行劑量擴(kuò)展階段的研究，這些患者均為多線標(biāo)準(zhǔn)治療后失敗的患者。研究分析了2.2 mg/kg、2.6 mg/kg和3.0 mg/kg三個(gè)劑量組胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌患者的療效數(shù)據(jù)，在109例病灶可評(píng)價(jià)患者中，客觀緩解率（ORR）為29%，經(jīng)確認(rèn)的疾病控制率（DCR）為65%。其中，89例Claudin 18.2高表達(dá)（定義為≥20%腫瘤細(xì)胞中Claudin 18.2染色強(qiáng)度≥2+）的患者，經(jīng)確認(rèn)的ORR為35%，經(jīng)確認(rèn)的DCR為70%。所有Claudin 18.2高表達(dá)患者中，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為4.8個(gè)月，中位總生存期（OS）為11.8個(gè)月。研究最終確定CMG901的推薦劑量為2.2 mg/kg，為后續(xù)III期研究的開展提供了支持，提示CMG901有望在未來(lái)成為Claudin 18.2高表達(dá)胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌患者的治療新選擇。

胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌（A）最佳總體療效和（B）治療反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間

研究中PFS和OS的Kaplan-Meier曲線

（A）胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌患者；（B）Claudin 18.2高表達(dá)胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌患者。

在安全性方面，CMG901同樣表現(xiàn)良好。在劑量遞增階段，僅2.2 mg/kg組1例患者發(fā)生劑量限制性毒性，未達(dá)到最大耐受劑量。在劑量擴(kuò)展階段，雖然68%的患者發(fā)生了≥3級(jí)治療期不良事件（TEAEs），但最常見(jiàn)的≥3級(jí)TEAEs是中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（21%）、貧血（14%）和嘔吐（10%）。治療相關(guān)的毒性在充分的支持治療中可得到緩解，患者整體耐受良好。

中國(guó)新藥研發(fā)助推全球醫(yī)學(xué)科學(xué)新跨越

自項(xiàng)目開展以來(lái)，CMG901便備受全球關(guān)注。2023年11月8日，研究的初步結(jié)果亮相美國(guó)腫瘤學(xué)年會(huì)全體大會(huì)系列會(huì)議 （ASCO Plenary Series），作為全球首個(gè)抗Claudin 18.2抗體偶聯(lián)藥物臨床研究結(jié)果發(fā)布，并入選2024 ASCO年會(huì)的Education Session （教育專場(chǎng)） 全體會(huì)議口頭報(bào)告，得到了國(guó)際同行的廣泛關(guān)注和討論。

值得一提的是，CMG901（AZD0901）目前正在開展國(guó)際、多中心III期研究（NCT06346392），探索CLDN18.2表達(dá)的晚期實(shí)體患者中，CMG901（AZD0901）單藥與研究者選擇標(biāo)準(zhǔn)治療的療效和安全性比較。臨床研究地點(diǎn)涵蓋美國(guó)、英國(guó)、法國(guó)、德國(guó)等，代表了我國(guó)自主研發(fā)的Claudin 18.2 抗體偶聯(lián)藥物走出國(guó)門，有望在未來(lái)獲得歐美國(guó)家的適應(yīng)癥批準(zhǔn)，為全球晚期胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌患者帶來(lái)福音。

科技創(chuàng)新是發(fā)展新質(zhì)生產(chǎn)力的核心要素。習(xí)近平總書記指出，“必須加強(qiáng)科技創(chuàng)新特別是原創(chuàng)性、顛覆性科技創(chuàng)新，加快實(shí)現(xiàn)高水平科技自立自強(qiáng)。”在健康領(lǐng)域，“中國(guó)學(xué)者+國(guó)產(chǎn)新藥”的研發(fā)模式正成為新質(zhì)生產(chǎn)力蓬勃發(fā)展的鮮明例證。這一模式不僅彰顯了我國(guó)科研人員在醫(yī)藥領(lǐng)域的深厚底蘊(yùn)和創(chuàng)新能力，更體現(xiàn)了我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)從跟跑、并跑到領(lǐng)跑的歷史性跨越，通過(guò)不懈的努力和持續(xù)的探索，我們正以前所未有的勇氣和決心，向著“新”的領(lǐng)域邁進(jìn)，以“質(zhì)”取勝，致力于將更多中國(guó)原創(chuàng)藥物推向全球市場(chǎng)，繼續(xù)為醫(yī)學(xué)科學(xué)貢獻(xiàn)中國(guó)智慧和力量。

研究者簡(jiǎn)介：

徐瑞華 通訊作者

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)術(shù)咨詢委員會(huì)學(xué)部委員，中山大學(xué)腫瘤防治中心主任、醫(yī)院院長(zhǎng)、研究所所長(zhǎng)，教授，博士生導(dǎo)師，華南惡性腫瘤防治全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任。中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)前任理事長(zhǎng)，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)副理事長(zhǎng)，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)靶向治療專委會(huì)首屆主任委員，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)化療專委會(huì)候任主任委員，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)腸癌專委會(huì)主任委員，以最后通訊作者（少量共同）在NEJM、JAMA（2）、BMJ、Cell、Nature Med（5）、Nature Mater、Lancet Oncol（3）、Cancer Cell（3）、Ann Oncol（2）、JCO（2）、Lancet G&H（2）、JAMA Oncol（2）等發(fā)表高水平成果論文200 余篇（35篇IF>30），成果被寫入57部國(guó)際指南，連續(xù)3年入選科睿唯安（Clarivate）全球高被引科學(xué)家，連續(xù)7年入選中國(guó)高被引學(xué)者榜單，H指數(shù)86。以第一完成人獲國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)2項(xiàng)、中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)、教育部科技獎(jiǎng)及廣東省科技獎(jiǎng)等省部級(jí)一等獎(jiǎng)共7項(xiàng)。全國(guó)創(chuàng)新爭(zhēng)先獎(jiǎng)1項(xiàng)、何梁何利基金科學(xué)與技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)、吳階平醫(yī)藥創(chuàng)新獎(jiǎng)、談家楨臨床醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)及CSCO年度成就獎(jiǎng)。入選國(guó)家百千萬(wàn)人才工程、全國(guó)先進(jìn)工作者、國(guó)務(wù)院特殊津貼專家、南粵百杰人才培養(yǎng)工程、國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生突出貢獻(xiàn)中青年專家等人才項(xiàng)目。

張東生 通訊作者

中山大學(xué)腫瘤防治中心內(nèi)科五區(qū)區(qū)長(zhǎng)，I期病房II區(qū)區(qū)長(zhǎng)（兼），主任醫(yī)師、醫(yī)學(xué)博士（M.D。、Ph.D。）。博士研究生導(dǎo)師，中山大學(xué)腫瘤防治中心中西醫(yī)結(jié)合研究中心副主任，香港中文大學(xué)Research fellow;Mayo Clinic胃腸癌癥中心訪問(wèn)學(xué)者，中國(guó)初級(jí)衛(wèi)生保健基金會(huì)消化腫瘤專委會(huì)主任委員，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會(huì)常委，廣東省臨床醫(yī)學(xué)會(huì)免疫治療專委會(huì)副主任委員，廣州市支持與康復(fù)專業(yè)委員會(huì)副主任委員，廣東省抗癌協(xié)會(huì)生物治療專業(yè)委員會(huì)常委，廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)臨床腫瘤內(nèi)科專業(yè)委員會(huì)常委，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤化療專業(yè)委員會(huì)委員，廣東省臨床醫(yī)學(xué)會(huì)消化腫瘤協(xié)作組組長(zhǎng)。

阮丹云 第一作者

中山大學(xué)腫瘤防治中心臨床研究部一期病房副主任醫(yī)師、醫(yī)學(xué)博士、碩士生導(dǎo)師，中華醫(yī)學(xué)會(huì)創(chuàng)新藥物治療學(xué)組委員會(huì)委員，中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)腫瘤藥物臨床研究專委會(huì)委員，廣東省抗癌協(xié)會(huì)大腸癌專業(yè)委員會(huì)委員，廣東省抗癌協(xié)會(huì)腫瘤靶向治療專委會(huì)青委會(huì)常務(wù)委員，廣東省藥學(xué)會(huì)腫瘤免疫治療專家委員會(huì)委員。主要從事抗腫瘤新藥臨床研究與腫瘤內(nèi)科治療，研究方向?yàn)镮期臨床試驗(yàn)與轉(zhuǎn)化研究，消化道腫瘤個(gè)體化治療。作為多項(xiàng)抗腫瘤新藥臨床研究項(xiàng)目Key Sub-I。主持和參與多項(xiàng)國(guó)家自然科學(xué)基金及省部級(jí)科研基金。

論文鏈接：

https：//www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1470204524006363