紅斑狼瘡和其他自身免疫性疾病一樣還未能找到確切的病因。一般認為它與遺傳、感染、內分泌及環境等因素有關：
(1)遺傳因素遺傳是紅斑狼瘡發病的重要因素，具有紅斑狼瘡遺傳因素的人，一旦遇到某些環境中的誘發條件，就會引發該病。據調查黑人亞洲人患紅斑狼瘡高于白人，有紅斑狼瘡家族史的發生率可高達5%～12%，同卵孿生中發病率高達69%，而異卵孿生與同家族群相差不大。
(2)感染因素在SLE患者的腎小球內皮細胞和皮損中找到包涵體及類包涵體物質，血清中抗病毒抗體增高，SLE動物模型NZB/NZW小鼠組織中可分離出C型病毒（慢病毒），并在腎小球內可測得C型病毒相關抗原的抗體。有人認為與鏈球菌或結核桿菌感染有關，但在病人中未得到證實。
(3)內分泌因素紅斑狼瘡多發于育齡婦女，在兒童和老年患者中幾乎無性別差異。男性的睪丸發育不全患者常發生紅斑狼瘡，在紅斑狼瘡患者中無論男女均有雌酮羥基化產物增高。SLE動物模型NZB/NZW鼠,雌性鼠病情較雄性重，用雄激素治療可使病情緩解，而用雌激素治療可使病情惡化，提示雌激素在發病中有影響。
(4)環境因素環境因素是直接誘發紅斑狼瘡的因素，包括物理方面和化學方面。物理因素如紫外線照射，化學因素如藥物，有一些藥物可以引起藥物性狼瘡和加重紅斑狼瘡。
(5)其他在日常生活中，如飲食不當，吃了蝦、蟹、韭菜、芹菜、蘑菇、無花果和一些豆莢類植物等，住進新裝修的房屋，染發等都可以誘發紅斑狼瘡。