由于慢性腎炎不是一個獨立的疾病，其發病機制各不相同，大部分是免疫復合物疾病，可由循環內可溶性免疫復合物沉積于腎小球，或由抗原與抗體在腎小球原位形成免疫復合物，激活補體引起組織損傷。也可不通過免疫復合物，而由沉積于腎小球局部的細菌毒素、代謝產物等通過“旁路系統”激活補體，從而引起一系列的炎癥反應而導致腎小球炎癥。

非免疫介導的腎臟損害在慢性腎炎的發生和發展中，亦可能起很重要的作用，這種非免疫機理包括下列因素：①腎小球病變引起的腎內動脈硬化，腎內動脈硬化可進一步加重腎實質缺血性損害;②腎血流動力學代償性改變引起腎小球損害。當部分腎小球受累，健存腎單位的腎小球濾過率代償性增高，這種高灌注、高濾過狀態可使健存腎小球硬化，終至腎功能衰竭;③高血壓引起腎小動脈硬化。長期高血壓狀態引起缺血性改變，導致腎小動脈狹窄、閉塞，加速了腎小球硬化，高血壓亦可通過提高腎小球毛細血管靜水壓，引起腎小球高濾過，加速腎小球硬化;④腎小球系膜的超負荷狀態。正常腎小球系膜細胞具有吞噬、清除免疫復合物功能，但當負荷過重，則可引起系膜基質及細胞增殖，終至硬化。

慢性腎小球腎炎，病程遷延，病變持續發展，腎小球毛細血管逐級破壞，系膜基質和纖維組織增生，導致整個腎小球纖維化、玻璃樣變，腎小管萎縮，間質炎癥細胞浸潤及纖維化，最終腎組織嚴重破壞形成終末性固縮腎。