中樞神經系統病變影響結構或功能等，如染色體異常、局灶性或彌漫性腦部疾病，以及某些系統性疾病所致。(1)局限性或彌漫性腦部疾病①先天性異常胚胎發育中各種病因導致腦穿通畸形、小頭畸形、先天性腦積水胼胝體缺如及大腦皮質發育不全，圍生期胎兒腦損傷等;②獲得性腦損傷如腦外傷，顱腦手術后，腦卒中后，顱內感染后，急性酒精中毒;③產傷新生兒癲癇發生率約為1%，分娩時合并產傷多伴腦出血或腦缺氧損害，新生兒合并腦先天發育畸形或產傷，癲癇發病率高達25%;④炎癥包括中樞神經系統細菌、病毒、真菌、寄生蟲、螺旋體感染及AIDS神經系統并發癥等;⑤腦血管疾病如腦動靜脈畸形、腦梗死和腦出血等;⑥顱內腫瘤原發性腫瘤如神經膠質瘤、腦膜瘤等;⑦遺傳代謝性疾病如結節性硬化、腦-面血管瘤病、苯丙酮酸尿癥等;⑧神經系統變性病如Alzheimer病、Pick病等約1/3的患者合并癲癇發作。(2)系統性疾病①缺氧性腦病如心搏驟停、CO中毒窒息、呼吸衰竭等可引起肌陣攣性發作或全身性大發作;②代謝性腦病如低血糖癥，較常導致癲癇其他代謝及內分泌障礙如高血糖癥、低鈣血癥、低鈉血癥，以及尿毒癥、肝性腦病和甲狀腺毒血癥等均可導致癲癇發作;③心血管疾病如心臟驟停、高血壓腦病等;④熱性驚厥熱性發作導致海馬硬化是顳葉癲癇繼發全身性發作，并成為難治性癲癇的重要病因;⑤中毒如酒精、異煙肼、卡巴唑等藥物及鉛、鉈等重金屬中毒。