間質性膀胱炎患者尿液均正常，感染并非膀胱壁纖維化的主要病因，有學者認為盆腔外科手術或感染產生的淋巴管梗阻是其病因，而許多患者沒有這樣的病史。亦有學者提出是由于血栓靜脈炎伴膀胱或骨盆內臟器急性感染，或由于精神沖動產生長期小動脈的痙攣所致，還可能與內分泌因素有關。目前，大量的證據認為間質性膀胱炎是一種自體免疫膠原性疾病。對肥大細胞和膀胱表面氨基酸糖甙在間質性膀胱炎中的作用受到注意，一些研究人員正著手進行這方面的研究。

本病病因迄今仍不十分清楚，有以下假說：①血管、淋巴管阻塞，曾設想膀胱纖維化是由于盆腔手術或感染引起膀胱壁內淋巴管阻塞和引起栓塞性脈管炎或由于血管炎所致持久性小動脈痙攣所致，但缺乏足夠的證據。②感染，曾提出過細菌、病毒或真菌感染可能是IC的病因，但還沒有在IC患者中檢出上述3種病原體的報道。③神經體液因素，肥大細胞在IC病人膀胱固有膜和逼尿肌中增多，寒冷、神經肽、藥物、創傷、毒素等可活化肥大細胞，釋放血管活性物質可致敏感覺神經元，后者進一步通過釋放神經遞質或神經肽活化肥大細胞；肥大細胞也可直接引起血管擴張或膀胱黏膜損害引起炎癥。④免疫因素，該病對皮質醇治療反應良好，部分病人血中可檢測到抗膀胱黏膜抗體，不少學者還發現對血管抗原產生的自身免疫性抗體或免疫復合物沉積在血管壁激活補體系統參與了IC發病。⑤黏膜通透性，推測IC是由膀胱上皮的功能不良引起，其通透性增加并使尿液通過移行上皮漏入到膀胱壁，引起膀胱炎癥。有人證實IC病人膀胱表層上皮內TH蛋白增多，提示黏膜的通透性增加。