從真實世界證據(jù)出發(fā)，為狼瘡性腎炎患者帶來多方獲益

健康報首席記者 劉志勇

今年1月，國家藥品監(jiān)管部門發(fā)布《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則（試行）》，自此我國利用真實世界證據(jù)（RWE）評價藥物的有效性和安全性有了指導(dǎo)性文件。

近日，健康報社舉辦“聚焦自身免疫性疾病，關(guān)注狼瘡性腎炎——特藥合理使用圓桌論壇”，向業(yè)內(nèi)和公眾傳遞RWE用于藥品評價的前沿進展。本次會議由北京醫(yī)院藥學(xué)部主任胡欣教授、北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科翟所迪教授擔(dān)任大會主席，山東大學(xué)藥學(xué)系主任趙維教授、北京友誼醫(yī)院腎內(nèi)科主任劉文虎教授、四川大學(xué)華西藥學(xué)院胡明教授、北京宣武醫(yī)院藥學(xué)部主任張?zhí)m教授等各領(lǐng)域?qū)＜引R聚一堂，展開了卓有成效的交流和討論。

胡欣教授表示，目前國內(nèi)已經(jīng)有了RWE支持藥物注冊并獲批的實例，例如原研藥嗎替麥考酚酯在中國免臨床獲批Ⅲ-V型成人狼瘡性腎炎患者的誘導(dǎo)期治療和維持期治療這一新適應(yīng)癥，即是基于國內(nèi)外豐富的真實世界證據(jù)作出的審評審批決策。RWE的應(yīng)用將給藥物研發(fā)、審評、監(jiān)管帶來全新的變化，建議RWE的運用更加關(guān)注基本藥物、兒童用藥、短缺藥及特殊疾病用藥等領(lǐng)域。如何正確使用、評價RWE還有待更充分的實踐探索，但無論如何，這都是我國藥品監(jiān)管領(lǐng)域的重大創(chuàng)新和突破。

真實世界臨床實踐與循證研究，支持藥物免臨床獲批

趙維教授介紹，RWE應(yīng)用范圍非常廣泛，可用于新藥注冊、藥品說明書變更、上市后評價等多個方面。真實世界研究與傳統(tǒng)的臨床試驗并不是對立的，而是相輔相成的。真實世界研究同樣需要科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯吭O(shè)計，首先要確定研究目的和研究方案，并不是簡單的數(shù)據(jù)收集和分析。

作為免疫抑制劑，嗎替麥考酚酯的原適應(yīng)癥集中在器官移植領(lǐng)域。基于其明確的作用機制——多靶點調(diào)節(jié)免疫，廣泛應(yīng)用于狼瘡性腎炎患者治療。通過多年臨床實踐與循證研究積累，嗎替麥考酚酯免臨床獲批狼瘡性腎炎適應(yīng)癥，且成為國內(nèi)外臨床指南建議的首選治療方案。這一適應(yīng)癥的獲批，避免了醫(yī)生超適應(yīng)癥用藥的風(fēng)險，對于狼瘡性腎炎治療的規(guī)范性、可及性及長期的安全性管理具有重要意義。同時可以支持狼瘡性腎炎領(lǐng)域的科學(xué)研究與醫(yī)學(xué)教育，制定完善的風(fēng)險管理計劃，進行藥品安全性監(jiān)測。

真實世界數(shù)據(jù)的證據(jù)等級各有不同，需要研究者通過開發(fā)和挖掘?qū)⑵渖仙磷詳?shù)據(jù)的等級要求。真實世界數(shù)據(jù)的實際運用，既可以作為全部報批材料的依據(jù)，也可以作為全部報批材料的一部分。根據(jù)已有真實世界數(shù)據(jù)優(yōu)化臨床研究，將原來要做的完整隨機對照試驗（RCT）轉(zhuǎn)為關(guān)鍵二期臨床試驗。更好地挖掘和利用真實世界數(shù)據(jù)，是助力藥品審評、推動藥品監(jiān)管進步的關(guān)鍵。

免疫調(diào)控作用機制，助推狼瘡性腎炎患者的臨床獲益

劉文虎教授介紹，狼瘡性腎炎是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）最為常見且最為嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響患者預(yù)后?；颊咭耘詾橹鳎信壤s1：12），發(fā)病年齡集中于14歲~45歲，70%以上患者是育齡期女性。狼瘡性腎炎不能得到有效治療，約有1/3的患者會進展至終末期腎病。

狼瘡性腎炎的經(jīng)典治療方案是激素聯(lián)合非選擇性免疫抑制劑，80%以上的患者單一使用激素?zé)o法控制疾病。傳統(tǒng)治療方案包括環(huán)磷酰胺和硫唑嘌呤，環(huán)磷酰胺僅用于誘導(dǎo)期，有一定的副作用，比如藥物性肝損害、不孕風(fēng)險等。硫唑嘌呤僅用于維持期，長期使用也會出現(xiàn)一定的肝損害、神經(jīng)損害等。

嗎替麥考酚酯體內(nèi)代謝后的活性成分，可以選擇性抑制T細胞和B細胞合成鳥嘌呤，進而抑制細胞增殖；而其他體細胞可以通過替代合成鳥嘌呤，參與正常的體細胞增殖。從藥理學(xué)上，其有別于環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤，在有效控制狼瘡性腎炎的同時最大限度降低對體細胞的抑制，使保留患者生育能力成為可能。目前，臨床上已有很大一部分患者選擇了這款藥物。

從2012年開始，美國風(fēng)濕病學(xué)會、歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟、歐洲腎臟病學(xué)會及中國的風(fēng)濕病治療專家共識等，均將嗎替麥考酚酯納入了狼瘡性腎炎誘導(dǎo)期和維持其治療的一線用藥，以獲得更好的治療效益。

真實世界證據(jù)正廣泛應(yīng)用于藥品評價，以支持醫(yī)保準(zhǔn)入決策

胡明教授介紹，基于真實世界研究的數(shù)據(jù)、結(jié)論，除了用于藥品上市、新增適應(yīng)癥的審批，對于藥品的上市后再評價等同樣有重要意義。比如，獲得有條件上市審批的創(chuàng)新藥物逐漸增多，這些藥品大多是在完成了Ⅱ期臨床試驗，初步證明安全性和有效性后就獲批上市了，后續(xù)仍需更多有關(guān)安全性、有效性的證據(jù)。

此外，隨著大量創(chuàng)新藥物的獲批上市，醫(yī)保準(zhǔn)入面臨著一定的壓力，如何從性價比、可支付性等多個維度，對藥品展開合理評價，同樣對真實世界研究寄予期望。比如，加拿大和英國在罕見病用藥的醫(yī)保準(zhǔn)入中，使用真實世界證據(jù)的案例均達到40%以上。尤其對于疫情應(yīng)急、罕見病、自身免疫性疾病等特殊治療領(lǐng)域，老人、兒童、婦女等特殊人群等用藥時，真實世界證據(jù)的重要性就愈加凸顯。

高質(zhì)量適用的數(shù)據(jù)是真實世界證據(jù)的基礎(chǔ)，支持臨床用藥選擇

張?zhí)m教授說，與其說真實世界研究用于支持臨床用藥選擇，不如說臨床藥物選擇不拒絕任何高質(zhì)量的證據(jù)，只要這個證據(jù)能夠科學(xué)反映真實情況。

以原研藥嗎替麥考酚酯為例，在包括中國人群在內(nèi)的眾多真實患者身上已經(jīng)做了大量的臨床用藥觀察，產(chǎn)生了基于臨床實踐的驗證結(jié)論，已由國際權(quán)威醫(yī)學(xué)雜志刊發(fā)，無論是狼瘡性腎炎的誘導(dǎo)期還是維持期治療，綜合考慮療效和安全性，其均是臨床首選用藥方案。同時，全球的藥物不良反應(yīng)報告顯示，相比原適應(yīng)癥，新適應(yīng)癥沒有增加新的不良反應(yīng)風(fēng)險。基于此，很多醫(yī)療機構(gòu)的臨床用藥也愿意參考這樣的證據(jù)。

會議最后，翟所迪教授對專家們的精彩發(fā)言進行了總結(jié)。他指出，“二次研究”是非常重要的研究，循證醫(yī)學(xué)的核心內(nèi)容就是證據(jù)合成。尤其在藥物安全性研究方面，觀察性研究可謂金標(biāo)準(zhǔn)，有文獻總結(jié)了1950年至2013年間開展不良反應(yīng)測試的460多種藥品，其中80%采用的并非隨機對照研究。因此，RWE是藥物有效性和安全性評價證據(jù)鏈的重要組成部分，究其角色，是一個工具，為一個以價值為基礎(chǔ)的醫(yī)療體系服務(wù)才是它的終極目標(biāo)。

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