高密度脂蛋白的現狀和展望

上世紀70年代Framingham研究首次發現高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的水平和心血管疾病風險呈負相關關系，在隨后的30余年里，大量流行病學研究驗證了這一觀點。HDL-C也作為重要參數用于臨床，比如它是SCORE評分的重要成分。但上述統計學的關聯是否能轉化成HDL-C和心血管疾病之間的因果關聯一直存在爭議，特別是近年的臨床研究結果極大的挑戰了“HDL-C是好膽固醇”的理念

2009年發表的一項薈萃分析，對來自108個隨機對照試驗的299310例患者的資料進行研究后認為藥物干預導致的循環中HDL-C數量的簡單增加不能降低冠脈事件、冠心病死亡或總死亡。隨后的AIM-HIGH研究發現緩釋煙酸聯合他汀類雖然可以明顯提高HDL-C水平，但卻不能降低心血管事件，同時發現煙酸組缺血性卒中的發生率增加，因此被美國國立衛生研究院（NIH）提前終止。另外，曾被給予厚望的膽固醇酯轉移蛋白（CETP）抑制劑，例如Torcetrapib、Dalcetrapib等，雖然可以大幅度的升高HDL-C，但均不能降低心血管事件的風險。去年dal-OUTCOMES研究的提前終止，使曾被著名的美國咨詢公司Fiercebiotech認為具有巨型“重磅炸彈”潛力的Dalcetrapib前途渺茫。今年發表的HPS2-THRIVE研究結果也不盡人意。該研究是迄今為止最大規模的煙酸試驗，共入組25673名心血管高危患者的，為期4年的隨訪雖然緩釋煙酸/拉羅匹侖復方制劑可以明顯升高HDL-C水平，但未顯現心血管保護作用。

近期在《Lancet》雜志上發表的孟德爾隨機試驗再次挑戰了認為HDL-C水平的升高毫無例外會降低心肌梗死風險的概念。為探討HDL-C和心血管疾病之間是否真的存在因果關聯，美國麻省總院的Kathiresan醫生所帶領的研究團隊采用孟德爾隨機化方法進行了研究。研究者首先對內皮脂肪酶基因（LIPG Asn396Ser）單核苷酸多態性（SNP）進行分析，LIPG 396Ser等位基因攜帶者，與非攜帶者人群相比，HDL-C水平升高6%，但是兩組心肌梗死風險相似。研究者隨后對14個與HDL-C水平相關的常見SNPs進行研究，也未發現因SNPs產生的高HDL-C水平與心梗風險降低有必然聯系，提示上述遺傳因素升高的血漿HDL-C水平似乎不能降低心梗風險。

上述探討HDL-C和心血管風險之間關系的藥物干預研究和遺傳學研究的結果提示我們需要重新反思試圖通過升高HDL-C水平造福心血管患者的可行性和安全性。

以往我們對于HDL的認知過于簡單化，隨著方法學的改進為我們深入了解HDL提供可能，同時也衍生出新的問題，例如僅占HDL顆粒總質量10-15%的HDL-C能正確反映HDL的狀態嗎？HDL-C是理想的心血管風險標志物嗎？另外長期以來認為HDL只是作為運載體參與膽固醇逆轉運。但近年基于質譜技術的蛋白組學在HDL顆粒上發現了50余種蛋白，例如補體C3、C1抑制劑、補體因子H、絲氨酸蛋白酶抑制家族的若干成員等，這些蛋白不參與膽固醇逆轉運，甚至與經典的膽固醇代謝無關，因此HDL僅僅屬于我們心血管領域嗎？

HDL/HDL-C對心血管的確切影響仍有待進一步研究。作為心血管醫生，在探索HDL的過程中，應該基于“全人”的理念，打破原有學科的界限，避免“只見樹木不見森林”。對于HDL我們還知之甚少，HDL的認識將在探索中前進，路漫漫其修遠兮。

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