何奔：女性冠心病介入治療的策略

　　既往對冠心病多以男性為研究對象。近年來，許多研究比較女性與男性冠心病的臨床特征、診斷治療、預后等資料，發現二者存在明顯差異。流行病學調查表明，女性冠心病平均較男性晚發10年，絕經期前發病率明顯低于男性，隨年齡增長，女性冠心病發病率增高，55歲-70歲漸達高峰，以致男女兩性冠心病發生率接近。一旦出現臨床癥狀，女性冠心病預后方面的優勢即逐漸喪失。以美國為例，每年有將近50萬女性死于心臟病，已成為導致女性死亡的首要病因。

　　眾多單中心及多中心注冊研究以及一些隨機試驗都發現在冠脈重建治療及療效方面，男女之間存在明顯性別差異。比如，盡管經皮冠脈介入治療優勢明顯，特別是對高風險女性（急性冠脈綜合征或ST段抬高型心梗），但是在PCI治療中，女性僅占較小比例。同時，接受PCI治療的女性與男性相比，其未調整死亡率及并發癥發生率（與血管或出血相關的）明顯升高。對女性來說，冠脈疾病癥狀的出現往往都晚于男性，因此在接受血管重建治療的患者中，女性患者平均年齡要高于男性；且有更高的高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥、外周血管疾病、不穩定性心絞痛的發病率以及更嚴重（CCS III–IV級）的心絞痛。在當前接受PCI 治療的患者中，無論使用裸支架還是藥物洗脫支架，其降低再梗發生率及減少反復性血管重建的好處沒有發現性別差異。然而，支架植入術后男女患者的死亡率還是體現著性別差異。無論是由于心梗還是擇期/急診手術而接受支架植入的患者，其住院期間死亡率以及30天內死亡率都體現著性別差異。

　　急性冠脈綜合征

　　針對急性冠脈綜合征病人（不穩定性心絞痛或非ST段抬高性心肌梗死）的幾項隨機試驗表明，與較保守的策略相比，常規使用侵入性手段可降低死亡率、心梗發生率以及再住院率。然而，有些試驗針對性別差異進行研究發現，侵入性方法似乎只有對高危女性（肌鈣蛋白陽性）有好處。基于這些數據，ACC/AHA對于性別相關性指南建議：針對高危女性患者，侵入性方法的使用建議與男性相似（I類推薦，證據等級B級）；針對低危女性患者，推薦使用保守手段（I類推薦，證據等級B級）。隨后的一項Meta分析比較了這兩種不同的治療策略在不同性別的影響，發現侵入性手段在高危女性患者和男性患者中有相似的好處，都降低了死亡、心梗以及因急性冠脈綜合征再入院等復合終點的發生。值得注意的是，來自美國國家心肺和血液研究所的注冊研究表明，與男性患者及女性穩定性心絞痛患者相比，因急性冠脈綜合征接受PCI治療的女性患者在術后1年有更高的風險罹患主要不良心臟事件（如死亡、心梗、心臟疾病相關的再入院）。女性的血管性和出血性并發癥發生率顯著高于男性，女性特有的生理因素和臨床因素可能與此相關。針對接受PCI治療的男女患者，雖然IIb/IIIa血小板受體拮抗劑在預防缺血性并發癥方面顯示出了同等的效果，但是無論用還是不用這些血小板受體拮抗劑，女性患者都有更多的出血性并發癥。在CRUSADE中發現，在接受IIb/IIIa血小板受體拮抗劑治療的患者中，女性更易出現藥物過量現象（女性的血清肌酐與男性相似，但肌酐清除率要低于男性）。無論對男性還是女性，藥物過量都會增加出血的風險，但是女性的風險遠高于男性（25%比4.4%）。通過調整抗凝藥物使用、提倡根據體重調整肝素劑量、使用更小型號的鞘管以及更早的移除鞘管，女性患者的血管性并發癥發生率（如切口血腫，腹膜后血腫和需要輸血的大出血）可得到改善。

　　ST段抬高型心梗

　　無論在再灌注治療出現前還是出現后，女性患者的心梗后死亡率都要高于男性，并且很多研究表明，在接受PCI治療的情況下仍是如此，但是直接PCI作為再灌注治療首選方法對男女患者的好處是顯而易見的。實際上，由于女性比男性有更高的事件發生率，因此在GUSTOIIb中接受治療的患者中，有更多的女性人數得到了重大事件的預防。同時，在接受直接PCI治療的患者中，出血性腦卒中的發生率也有顯著下降。不幸的是，有證據顯示，在發生急性冠脈事件的時候，女性更易拖延就診，使得其從癥狀出現到醫院就診的間期長于男性。實際上，研究發現就診的延誤將降低接受早期再灌注治療的幾率，并且，即使在接受了早期再灌注治療的患者中，較晚就診患者的急診室至首次門球時間（D to B）也有延長。我們一項發表在《Atherosclerosis》的研究發現，女性STEMI患者在直接PCI后更容易發生心肌水平灌注不良，而心肌水平灌注不良是女性30天和6個月MACE事件最強的預測因子，因此對于女性患者，更應該注重藥物或器械（如血栓抽吸裝置）對心肌水平灌注的改善。此外，女性性別是發生急性心梗并發心源性休克的獨立風險因子。年齡是這一并發癥的另一個風險因子，因此老年女性有非常高的心源性休克風險。ACC/AHA的ST段抬高性心梗治療指南建議對<75歲的休克患者（并且適合進行血運重建的患者）通過PCI或搭橋手術進行早期血運重建，而針對75歲及以上的患者，若條件允許，也建議進行早期血運重建。這些指南沒有性別特異性。

　　病理生理學中性別差異與PCI術后結果性別差異間的關系

　　現在越來越認識到，導致缺血性心臟病患者的PCI 治療后結果的性別差異，除了循證治療方面存在的差異因素外，女性內在的生物學及生理學差異也對其有一定的影響。血管痙攣性疾病、雷諾現象、多種血管炎以及偏頭痛等血管性疾病好發于女性這一特點，支持了性別差異在缺血性血管疾病的病理生理過程中的作用。同時，與男性相比，女性的大血管和微血管都更為細小和僵硬，并且有更多的彌漫性動脈粥樣硬化。小血管疾病、血管炎癥以及充血性心衰更好發于女性，而粥樣斑塊的破裂、富含血小板的血栓形成以及微血栓形成則更好發于男性。與男性相比，女性患者PCI時，血管并發癥、冠狀動脈夾層和穿孔的發生率高，這與女性的血管小有關。此外，診斷性血管內超聲（IVUS）檢查發現，校正體表面積差異之后，斑塊的形態或血管腔的直徑沒有性別差異，提示血管大小的差異與過去報道的女性早期和后期結果有關。女性血管的細小與僵硬與女性中更高的血管性和出血性并發癥發生率相關，且女性更易發生貧血和大量出血，這使女性在接受PCI 治療時有更高的風險出現不良結果。女性常具有更少的腎小球濾過量以及更低的腎小球率過濾，這使得女性在接受強有力的抗凝治療和造影時容易出現劑量過剩的情況，從而引起出血或造影劑相關性腎功能損害。女性的肥厚心臟往往更小、更堅韌，這使得其在接受PCI治療時，其心臟無法經受血容量的波動以及一過性心肌缺血，而圍術期的心衰是預測患者（無論男女）死亡率的可靠因子。在急性冠脈綜合征患者中，心肌標志物的表達存在性別差異。具體的講，在女性中更常見的是CRP 和腦鈉肽的上升，而在男性中則是CK-MB和肌鈣蛋白的上升，表明在急性冠脈綜合征的病理生理機制中可能存在著性別差異。最后，由于在罹患急性冠脈綜合征的女性患者中，只有那些高危患者能從血運重建中獲益，并且心肌標志物的表達有性別差異，因此根據女性患者的風險等級制定治療方案就顯得非常重要。

　　總之，冠脈重建治療及療效方面，男女之間存在明顯性別差異。然而，隨著越來越多的證據的出現，我們已經能夠更好的了解在生物學以及社會經濟等方面的性別差異，以縮小在手術相關的死亡率以及不良后果中存在的性別差異。目前我們還需要評估冠脈粥樣硬化的預防和早期發現，以及治療新技術對接受介入治療的女性患者的醫療及預后的影響。